Genética del comportamiento
Si el tema anterior miraba las moléculas, este mira las poblaciones: cómo se sabe si una conducta tiene componente genético y cuánto pesa. La primera clase empieza con cambio evolutivo en tiempo real (zorros, perros callejeros, pinzones, bacterias de laboratorio) y ordena los dos métodos clásicos, gemelos y adopciones, con las trampas que los hunden. La segunda distingue dos palabras que no son sinónimas, herencia y heredabilidad, y explica por qué ese número caduca al cambiar de entorno. Cierra con las dos vías de búsqueda de genes: los candidatos, de abajo arriba, y los estudios de asociación, de arriba abajo.
07 · Genética del comportamiento (1)
Cómo se sabe si un comportamiento tiene genes
Cambio evolutivo en tiempo real, los dos métodos clásicos y las trampas que los hunden.
Lectura de 1 minuto
- La evolución rápida tiene ejemplos: los zorros plateados de Novosibirsk y los perros callejeros de Moscú, que vuelven hacia la forma del lobo.
- Cuando la dieta occidental entra en una población tradicional, la diabetes se dispara: los pima del lado mexicano enferman cinco veces menos que los del lado estadounidense.
- La clase habla de un 90 % de diabetes en Samoa; los registros del país no pasan de la mitad.
- Richard Lenski mantiene doce poblaciones de E. coli desde 1988: más de 75.000 generaciones de cambio gradual.
- Los pinzones de Darwin cambian dentro de una generación, pero la selección oscila alrededor de una media.
- La genética del comportamiento pregunta primero si hay componente genético y después cuánto pesa.
- Dos métodos: gemelos, que comparten el 100 % o el 50 % de los genes, y adopciones, que separan genes de ambiente.
- El estudio danés de Kety dio la primera prueba genética en psiquiatría: 2 % sin legado, 9 % con legado biológico.
- Las cifras de heredabilidad son de un 40-60 % en esquizofrenia o cociente intelectual y de un 20-40 % en personalidad.
- Las trampas: el supuesto de ambiente igual, un útero que ya es ambiente y el rango restringido de las adopciones.
Cambio evolutivo en tiempo real
La evolución no siempre es lenta. Criar en Novosibirsk solo a los zorros más mansos los dejó habituados a las personas, en 35 generaciones según la clase y en décadas según las fuentes. Los perros callejeros de Moscú van al revés, de vuelta hacia el lobo. De Chicago hay 150 años de ratas con cambios profundos en el genoma, y en Manhattan ya hay un mosquito que es especie nueva.
El caso humano: con la dieta occidental, los pima mexicanos tienen un 7 % de diabetes frente al 38 % de los de Arizona, con genes casi idénticos. La clase habla de un 90 % en Samoa; los registros del país no pasan de la mitad. Y que la diabetes baje luego por selección, como en los yemeníes de Israel, no lo confirma ninguna fuente.
¿Gradual o a saltos?
Richard Lenski mantiene doce poblaciones de E. coli desde 1988: más de 75.000 generaciones de cambios graduales en enzimas y algún salto aislado. En los pinzones de Darwin, un mal año cambia los tamaños en una generación y parece cambio rápido. Pero dos años después la selección va al contrario: la población oscila en torno a una media y el largo plazo es gradualista.
Los dos métodos y sus cifras
La genética del comportamiento pregunta si hay componente genético y cuánto pesa. El método de los gemelos compara idénticos, con el 100 % de los genes en común, con no idénticos, que comparten la mitad. El estudio danés de adopciones fue la primera prueba genética en psiquiatría: con legado biológico sin legado ambiental, el riesgo era del 9 %; sin ninguno, del 2 %.
De ahí salen las cifras que se citan siempre: un 40-60 % de la varianza atribuida a los genes en cociente intelectual o esquizofrenia, y un 20-40 % en los cinco grandes de personalidad. La concordancia de la esquizofrenia entre idénticos es del 50 %, frente al 2 % de la población general. Y los gemelos idénticos criados por separado, reunidos de adultos, parecían el experimento perfecto.
El gen rara vez actúa solo
El genoma predice si alguien vota, pero el mediador es el sentido de eficacia. La extraversión es otra cosa: lo que se mide es cómo te trata el mundo por ser alto o atractivo. En la orientación política interviene la tolerancia a la ambigüedad, visible ya en niños de cinco años. Y en el estatus socioeconómico, el mediador era la genética del estilo de crianza.
Las trampas
Las trampas son grandes. Primero, el supuesto de ambiente igual: nada garantiza que idénticos y no idénticos se críen igual, y la literatura lo ha desmontado. Segundo, el útero ya es ambiente: unos gemelos idénticos comparten placenta y otros no, y los que la compartían tienen cocientes más parecidos.
El ambiente prenatal deja huella. La posición en el útero decide qué hormonas te bañan; las hembras entre dos hermanos madurarían antes y serían más infértiles. El estrés de la madre reduce peso y cabeza al nacer; el feto aprende sabores del líquido amniótico. Y en el invierno del hambre holandés, los fetos programados para ahorrar energía mostraron sesenta años después casi veinte veces más riesgo de obesidad y diabetes; las hambrunas chinas lo replicaron.
En las adopciones hay agujeros propios: nunca sabes si el padre es el padre, y en la aldea venezolana con más Huntington del mundo, dice la clase, la estructura polígama retrasó años la búsqueda del gen. Además, las agencias buscan familias parecidas a la madre biológica cuando pueden, y quien adopta es más homogéneo, lo que restringe el rango.
Cierre
El resumen: los componentes genéticos son claros en rasgos gruesos, como el riesgo de esquizofrenia o de adicción; en los finos, el gen llega casi siempre por una vía indirecta.
Quiénes salen en este tema
El cambio evolutivo en tiempo real
- Richard E. Lenski — Biólogo evolutivo, catedrático «Hannah» en la Universidad Estatal de Michigan y antes en la Universidad de California en Irvine. Dirige el experimento de evolución a largo plazo con E. coli: doce poblaciones idénticas en transferencias diarias desde 1988. La clase le atribuye 40 años de trabajo y más de 75.000 generaciones; en 2022 iba por las 75.000. Michigan State University
- Jonathan Weiner — Escritor científico estadounidense, autor de The Beak of the Finch (1994), el relato de los pinzones de las Galápagos que ganó el Pulitzer de no ficción en 1995. La clase no recuerda el título en ese momento. Wikipedia
- Peter R. Grant y B. Rosemary Grant — Biólogos evolutivos británicos de la Universidad de Princeton que miden los pinzones de Darwin en la isla Daphne Major desde 1973. La clase nunca los nombra: habla de «este matrimonio de Princeton». Wikipedia
- Charles Darwin — Naturalista (1809-1882); aquí solo da nombre a los pinzones de las Galápagos, el sistema de estudio con el que se mide la selección de una generación a la siguiente. Wikipedia
La genética psiquiátrica y los gemelos criados aparte
- Seymour S. Kety — Neurocientífico estadounidense, primer director científico del NIMH y después profesor de psiquiatría en Harvard y el Massachusetts General Hospital. Dirigió los estudios daneses de adopción sobre la esquizofrenia. Wikipedia
- Thomas J. Bouchard Jr. — Psicólogo de la Universidad de Minnesota, investigador principal del Estudio de Gemelos Criados Separados (desde 1979). La clase le llama «el rey» de los gemelos idénticos separados al nacer. Wikipedia
- Oskar Stöhr y Jack Yufe — Gemelos idénticos de la pareja más célebre del estudio de Minnesota: Oskar se crió en Alemania, Jack en Trinidad y Venezuela. Los subtítulos llaman «Wolfgang» al gemelo alemán; el nombre real era Oskar. JTA
- Sigmund Freud — Fundador del psicoanálisis; en esta clase aparece solo como la etiqueta de la ortodoxia psicodinámica que los datos daneses ayudaron a desplazar. Wikipedia
El útero como ambiente
- Frederick S. vom Saal — Biólogo de la Universidad de Misuri, catedrático emérito. Demostró que el ambiente hormonal prenatal depende de qué fetos tienes a los lados en el útero, porque las crías de la camada comparten la circulación. Universidad de Misuri
Mitocondrias e impronta genómica
- Lynn Margulis — Bióloga estadounidense (1938-2011), principal defensora moderna del origen endosimbiótico de las mitocondrias. Propuso en 1967 que las mitocondrias fueron bacterias libres, y le rechazaron el artículo en más de una decena de revistas. La clase la sitúa en la Universidad de Massachusetts. Wikipedia
- Gregor Johann Mendel — Fraile agustino y fundador de la genética clásica. Su regla, mitad de genes de cada progenitor sin importar de cuál, es justo la que rompen los genes improntados. Wikipedia
- David Haig — Biólogo evolutivo de Harvard. Formuló la teoría del conflicto por parentesco en la impronta genómica: los genes de origen paterno empujan hacia un feto mayor y los de origen materno frenan esa demanda. Trabajo de 1991
Leer la clase entera, palabra por palabra
Transcripción automática del vídeo, sin corregir: solo la hemos limpiado de ruido del subtítulo, maquetado en párrafos y puesto los títulos que él mismo va anunciando. Los estudios y las citas se dejan en su inglés original y se pueden pulsar.
Traducción al castellano automática: si un matiz importa, comprueba el original inglés.
We continue with looking at molecular bases of evolutionary change. What have we been getting to so far? We've seen how genes don't know what they're doing. We've seen how the genome you're born with is not necessarily what you were going to have at any later point in life, let alone in any cell in your body.
And that some of the variance comes in at very interesting times. And we were seeing how, because of the whole combinatorial features of the organization of genes, environment produces incredible variability. That's our mechanism by which genes and environment interact. Different sorts of transcription factors, different sorts of splicing enzymes. And most importantly, what we saw was this is the basis potentially for enormous rapid evolutionary change.
And we saw how something as simple as like a single base pair difference in a promoter on a gene could make the difference between a vole species, a vole species, a vole species that's monogamous with polygamous. So what we were finishing up with was, okay, amid all this theoretical fighting and how in principle you can have gradualism, but you also see evidence of rapid changes in speciation.
Cambio rápido en el corral: los zorros de Siberia
Do we actually in real time know any examples of rapid change or gradualist change? And what we started off with was the absolutely adorable, irresistible tale of these Siberian silver foxes where the interesting stuff with it was: in only 35 generations, selective breeding could make them completely habituated to humans and in fact like being around humans.
And second coolest thing: that in order to breed an animal like that, it should basically be infantile and see humans as their mommies and be very, you know, unaggressive with them and dependent and adorable and fetching and all of that. There's physical features that change as well. And they became cute and their tails wagged and they got spotted interesting coat patterns and little short muzzles and so adorable you want to just buy one right now.
La evolución al revés: los perros del metro de Moscú
We see a second example of rapid evolutionary change going in exactly the opposite direction. And these are the famed metro dogs of Moscow. There's a whole pocket—tens of thousands—of feral dogs in Moscow. Many of them abandoned, most of them descendants of dogs that had been abandoned. And as a weird detail of them, a bunch of them have figured out how to ride the metro system.
And like this has gotten all sorts of attention that they just like seem to know the stops and get off from one place to another and sit on the seats, and everybody, everybody, the humans in Moscow have just accommodated this. Now, the most interesting thing about the metro dogs and the feral dogs in Moscow in general—and people have been writing about this for centuries—was, okay, you have dogs who were descendants of abandoned dogs, and how can I put this?
The toy poodles were not likely to survive being out in the streets there and having to battle nature, bloody in tooth and claw. And it turns out the dog pack behavior is pretty within-group aggressive. And what you started getting selection for was the more aggressive individuals and the ones who were more skittish of humans because these dogs have managed to evade capture over the years.
And what you have seen over the generations of these dogs is the opposite of the foxes. The dogs are looking more and more like wolves. Their coats have gotten more uniform instead of that cute Dalmatian stuff that happens now and then. And their muzzles have gotten longer. They have lost tail wagging. Their foreheads have gotten less adorable and roundy and all of that.
Their ears have gotten sharper, pointing back. They've been evolving back into, in effect, wolves, driven by the behavioral traits because being skittish about humans and being fairly aggressive was quite optimal for these guys. And again, physical traits carrying along with that. So that's a fast one. Another fast one: there is a collection—I don't know why there is a collection.
There's a collection of rat coats, rat furs, rat hair, whatever, of rat outer parts that have been trapped by like the rat-trapper people in Chicago over the last 150 years or so. And there's a whole collection. And no doubt, if you know the right person, you can go and see 150 years worth of rat carcasses that have been trapped in Chicago.
And somebody went and did some genomic analyses on these leftover rat parts, and it turns out there's been very dramatic changes in their genomes over 150 years. Okay, so here we have all sorts of artificial type things: breeding foxes, anti-breeding metro dogs, hunting rats in sewer systems in Chicago. Is there a human example of rapid evolutionary change?
El ejemplo humano: la dieta occidental
And there's a fascinating one. And this is something that was noted in a lot of settings in the last century or so when you had the first wave of what has become the worldwide plague of Westernized diets. Westernized diets sweeping into a lot of parts of the planet where there were instead traditional diets, indigenous populations in various places; for example, a lot of Pacific islands that not until World War II were they having a whole lot of interactions with folks from way outside there.
And one of the things that swept in was Westernized diets: high-fat, high-sugar, processed, all of that. And something that was observed is that even amid Western populations, typical Western diets, not being very good for you, they were disastrous for people in these populations. And what you saw was, for example, in Samoa by mid-20s or so, something like 90% of the population had Type 2 diabetes and had put on massive amounts of weight.
And what is this about? What is this pathology about? And it turns out, it's not a pathology. We're the ones who are pathological. With Westernized diets, what you see in traditional human populations, food is much more scarce. It's seasonal. It fluctuates. It doesn't come out of a box of cereal. It's not processed with all of that stuff.
And you have to have a body with what came to be called a thrifty metabolism, which is to say, really good at whatever calories hit your bloodstream, you store them away. Whatever salt there is, you store it away. You store stuff because things are variable in terms of food availability. Things are sporadic, things are tough, seasonal droughts, things of that sort.
And clearly, the traditional human metabolism was one dealing with frequent food shortages and great efficiency at grabbing stuff whenever it was there and store it away. And along comes McDonald's. And what you see is thrifty metabolism meets Westernized diet, and you get catastrophic rates of diabetes, things of that sort. Various groups were studied that had perfect comparisons.
Los pima y los yemeníes: la misma gente, dos ambientes
Native American group called the Pima, where about half of them live on the Arizona side of the border, half on the Mexican side. And in the latter half of the last century, there was far more Westernization of diet for the American side than the Mexican side. And dramatically different rates of diabetes, of obesity, of heart disease, dramatic shortening of life expectancy.
So you look at that and you say, "Well, so much for having a wonderful thrifty metabolism." You would love to instead have a sloppy one, a wasteful one if you were to live like a Westernized human. And what has been seen in all of these populations that have undergone Westernization and then a disaster of diabetes—Pacific Islanders, Pima on the American side of the border, Yemenite Jews that moved to Israel as opposed to the ones that stayed in Yemen with a major shift in diet there.
You saw massive disease in the first generation and shortened lifespan, and you still saw it in the second generation, and by the third or fourth or fifth, you had seen selection in action. Dying of diabetes when you're 25 is not a good way of passing on your genes. And what is seen is rapid selection for a metabolism that is sloppy and inefficient enough to survive a Westernized diet.
And the instances of diabetes in these populations has gone down because lots of people now are descendants of people whose bodies just wasted all those stupid high fructose calories poured into their bodies. What does that tell us?
That even people of like European origins, maybe it was further back in time, but food has been sporadic. Most of us in the West are either a couple of generations or 20 generations into the selection for sloppy metabolisms. So that is another example of that. What else?
There's some novel species of mosquitoes. I did not believe this until I actually read the paper. There is a novel species of mosquitoes that you only find in the sewer traps on West 91st Street in Manhattan. And they have now speciated to be different from their cousins just above ground and all sorts of adaptations to living in the dark down there.
Mosquitos del alcantarillado de Manhattan
That has not taken centuries to happen. Bacteria that develop antibiotic resistance show just how rapidly they may come along and end life on Earth, or at least human life. So all sorts of evidence for rapid evolution from artificial selection, but from some circumstances of natural selection as well: rapid change in real time.
Gradualismo en tiempo real: 75.000 generaciones de E. coli
So that's a possibility. So, are there actual real-time examples of gradualism? By definition, that's very hard to see because it's gradual, and you have to come back 10,000 years from now. But there have been a few artificial versions of that. One of them is this guy Richard Lenski at Michigan State University, and he's been doing a very interesting, if repetitive, experiment for the last 40 years, which he started off by culturing a flask full of E. coli bacteria and feeding them and putting out whatever nutrients in there they like, and they'd get happy and reproduce in there.
And then he would split this colony into two and feed them and eventually split those into four. And this sounds like some sort of parable of like doubling every generation, eventually like taking up all the grains of rice on Earth. But what he did was he would keep replating, keep fostering these bacterial colonies into a next generation.
And with a whole lot of glassware and a whole lot of people with steady hands for pouring half of something into here and half into there, he has gone through more than 75,000 generations of these bacteria. And what has he seen in the process?
Overwhelmingly, he has seen gradualism. Certain enzymes that break down some of the nutrients. He's seen gradual change in the efficiency of these enzymes based on single base pair changes. Things that, every now and then, he has seen something dramatic. But for the most part, over the course of 75,000 generations, there's been a lot of changes in different subgroups of these descendants, and the changes have been gradualist.
Los pinzones de Darwin: selección que oscila
Another example of gradualism which people didn't think was going to be gradual. There's a great book, if you ever want to read a whole bunch about Darwin's finches—which I don't necessarily do, but nonetheless, it was a great book. Oh, the what's it called?
The Beak of the Finch. The finch of the beak. A guy named Jonathan Weiner decades ago. Really good naturalistic history of this Princeton couple who had just spent decades on this island in the Galápagos that had all sorts of Darwin's finches and seeing evolution in real time. And what they would see was, like, he saw a season with bad rains or something, and thus whatever things these birdies eat, there was less of it.
And by the next generation, you saw that the phenotype had changed; that there had been strong enough selection over the course of one year that the distribution of these traits had changed in this population. And eventually, they were able to couple this with molecular work and show, yeah, changing frequencies of different versions of these genes.
And that's amazing. Within one generation you would see a change. That sure looks rapid. That sure seems to go in the first category. But what was in many ways the punchline to their work is two years later it would have cycled in the other direction, and a year after that, oscillating around an average.
And the image they had was rather than like a stark evolutionary tree of descent where it's nothing but branches, it was like a bush with leaves, and from one generation to the next, there'd be some oscillation, but oscillation around the mean. And the punchline there turned out to be: whatever changes are occurring in those populations, they're gradualist.
So we see evidence for both, and we may be able to get a good liberal, NPR tote bag way of finding everyone living happily with a compromise of: what we see is some of the time there's rapid change, some of the time there's gradualism, and what we see by now are molecular mechanisms to bring about both.
So what we transition to now is all of these evolution lectures talking about how thus in a tournament species you have selection for this type of behavior, and all of this molecular genetics of the last week seeing, well, changes in behavior can come at the level of point mutations or transposable events or splicing enzymes and all of that.
Un tercer cajón: la genética del comportamiento
But throughout both of these buckets that we've been looking at, there's been this assumption, which is, you could just take sort of the parameters of your discipline, evolutionary biology or molecular biology, and say, "So here's how a behavior would evolve," or, "Here's the molecular basis of behavior." And all of this brings us to this next bucket, which is the starting point there: saying, "How do you figure out?
How do you demonstrate that there's a genetic component to a behavior?" How do you do it? And once you've shown there's a genetic component, how do you go about showing how much of a genetic component?
And this brings us into the whole new field here that we will look at, called behavior genetics. How do you figure this out? And in lots of ways, like what has been silly about the field, amidst lots of good findings. It was a cartoon I saw years ago in The New Yorker where there's these two scientists standing in a lab and they're in lab coats and they've got their flasks and their Bunsen burner and all of that.
And one of them is saying to the other one, "You know how when you're talking to somebody and they're tired and they want to go, but they don't want to tell you they want to go. So they say, 'Oh, you must need to go get some work done.' Well, I found the gene for that." And that's the starting point in the ways in which lots of people roll their eyes at behavior genetics.
You find the gene, the gene that controls that behavior. And a whole lot of much, much more subtle work showing where genes do play a role. And the whole field, big surprise, has been mired in political controversies throughout, thanks to some pretty awful histories of pseudoscience and genetics, and some awful histories of science and genetics, and abusive stuff that's been done with it.
Un campo atravesado por la política
And behavior genetics at various times has had all sorts of different stripes associated with it in a very, very simplistic way. In general, a fondness for genetic explanations of behavior has been associated with the right, with more conservative movements there. And a statement that "we are not chained to our genes, we're environment all the way" has been a leftist stance, a more progressive, liberal stance.
And that's true in general, but it's important starting right off. There's some exceptions to that. For example, with intelligence, it's the classic dichotomy. The more conservative view is to view IQ as more anchored in genetics; the more progressive view IQ as more anchored in environment and development and things like that. So that's a realm in which the conservative stance could be a big genetics fan.
But then, going back a few decades, you've got the whole "where does sexual orientation come from?" And the groundbreaking sort of findings in the 1990s suggested, like, big surprise: genes, hormones, brain structure, all of that—that sexual orientation is a biologically coded trait with some genetic components. And that became a left-leaning stance. While the right was saying, "It's a choice, it's a choice.
Don't let them teach my children," or whatever sort of thing. So we see amid a general tinge of genetic bases of behavior—genes determining everything—traditionally being this utterly distorted pseudoscience, white, right-wing stance, the notion that genes have nothing to do with behavior being a highly left-wing stance as well. And we'll be having one reading which looks at sort of how that has played out historically.
Okay. So, separate of the political tumult with it, and we will eventually get back to the political tumult, how do you go about figuring out if there's a genetic basis to behavior, and how much of a basis, how much of an influence, how much of a role, how much of a contribution?
And it's obvious, if you were like sitting around doing this science 100 years ago, how to do it, which was just like this medieval approach to the whole thing. "Ooh, if a behavior is universal then it's genetic. It's inherited. It's instinctual. Things like that." Okay. People figured out pretty soon that like every member of a species doing a behavior is not a pretty good criterion for what counts as heritable, as soon as they realized that's silly.
Los primeros intentos: familia y parentesco
Okay. So people then got more sophisticated. They said, "Aha! You can tell if a trait is based in genes, caused by genes"—and notice again, 100 years ago, and the simplicity there—"if there's a genetic component, if the trait runs in a family." If the trait you look at, like, to parents and kids, and there's this trait that runs, and yeah, that makes a certain amount of sense for a very simple reason: that genes run in families.
We know that from a twin and two cousins and eight brothers or whatever direction it goes. We know that, yeah, similar genes run through families. The obvious problem there is families share similar environments as well. So people tried to get one step fancier than that and say, "Okay, well, how about we look for similarity of traits as a function, if we're looking at a sibling, another first cousin, second, by degree of relatedness, because in each case there's less and less of a genetic contribution." And if you see something where commonality with this individual drops off as a function of relatedness, aha, you're looking at a genetic influence.
And the problem there is obvious as well, which is, the further you get away from relatives, the more different the environment varies as a function of relatedness. So these were these classical approaches which got you nowhere at all other than justifying like some horrible eugenics practices and things. This tells you nothing in terms of doing modern, card-carrying behavior genetics.
El método de los gemelos
There are two approaches which are the backbones of everything going on there. The first one being the twin approach. So you got identical twins with 100% of their genes in common. You've got monozygotic, derived from one zygote, one egg; or you have non-identical twins, dizygotic twins, who share 50% of the genes in common.
So this was generating a totally simple, brilliant approach to find out everything, which is, okay. So if you see a trait that's always in common among pairs of monozygotic twins, but is only in common about 50% of dizygotic twins, whoa, you're looking at a genetic trait, because what's the only difference between dizygotic twins and monozygotic?
That these guys share more genes. So if you see a trait that's more shared between monozygotic and dizygotic twins, that's how you uncover a, uh, a genetic effect, because that's the only difference between them. And the obvious problem with that, which did in decades and decades of twin studies, was, yeah, equal environment.
Dizygotic twins, even if they are same sex, are raised much less similarly than monozygotic twins. Environment covarying with degree of relatedness. Again, what was always sort of the backbone of this was, this should make perfect sense as long as you were willing to like ignore the fact that degree of relatedness even among twins covaries with degree of environment.
El método de la adopción
So lots and lots of twin studies, but very often in their more crude, unsophisticated original forms, making this absurd assumption about equally similar environments for identical and non-identical twins. Okay. Nonetheless, in its modern incarnation, there are ways to get all sorts of good information out of twin studies. The other approach, the other sort of backbone of all this behavior genetics stuff, is adoption studies.
And this would be like based in history of lab stuff where you take two genetically bred, two genetically bred strains of mice, and one of them was prone towards aggression and the other not, or towards anxiety, or towards substance abuse when they have a possibility. And, okay, so you've got these two strains here and you've been breeding them.
You were seeing genetic attributes there because generation after generation, and you want to sort of get a sense of if that really was the case. And the model would be: you do a cross-fostering right after these guys are born in this litter from these two different types, and you switch them, and then you see what happens there.
And out of that came all sorts of interesting findings of what was presumed to be genetic traits that had been bred into particular mouse strains or rat strains for particular behaviors. Instead, mothering style, because you cross-foster and these descendants of that mother wind up looking more like this mother's, and that is the starting point.
So the whole rationale that people enroll with with adoption studies is, okay, you get somebody who's adopted 4 seconds after birth, and they're then raised in this adoptive family, and they never see their biological parent or parents ever again. And it's a completely clean experiment just like switching them back and forth with the mice there.
And the interpretation then would be extremely simple. What in an adoption scenario do you get from your biological mother or parents? Genes, only genes. You don't get any environment from them because you were adopted as you came into this world. So there was no chance for environmental influences from your biological parents. All you get from them are genes.
And what about the adoptive parents? You didn't get any genes from them. You're not related to them; all you got is environment. In a perfect, platonic world of behavior genetics, what adoption studies allowed you to do is look at somebody who was like, reflecting nothing but biological genetic influences from biological parents and nothing but environmental influences there.
El estudio danés de Kety
You could probably already see exactly where that's going to run into trouble. But nonetheless, when this was first developed in the early 1960s, this was a really powerful approach and gave rise to this landmark study. This guy at Harvard named Seymour Kety went off to Denmark. Denmark, like all the Scandinavian countries and Iceland, have like centuries worth of great records and incredibly great recordkeeping.
And he and his team went there and spent like years in Denmark going through all of the adoption records of all of the cases of adoption in Denmark and then studies of what the kids were like, and being able to, because the documentation was so great, go back and see what the adoptive parents were like and the biological ones, and working with that model of absolutely clean separation of biological and adoptive parents, he was able to make this landmark observation on the heritability or not of schizophrenia, the very first psychiatric disorder for which there was any genetic evidence—and we're going to hear tons about that down the line—but you got this 2x2 setup.
So, your biological parent either did or did not have schizophrenia. Notice here that we're making things a little bit simpler by having only one parent that you have. So, like, elaborate accordingly, but from the biological end, you either got a biological legacy of schizophrenia or you didn't. And then raised in an adoptive household where you either got an environmental legacy of schizophrenia, a parent with schizophrenia, or a parent with not.
And then you would say, well, in each one of these four combinations, what would be the rate of schizophrenia? And what was seen was, if you did not have a biological legacy of schizophrenia or an adoptive environment of schizophrenia, the chances were about 2%. In other words, roughly the rate of schizophrenia in the general population.
Okay. How about you've now got your biological legacy that did not have schizophrenia, but you were raised in an environment with a schizophrenic parent? What's the incidence of schizophrenia in this population? And it was a little bit higher, telling you that a schizophrenagenic environment could play a role in this. Now the critical one.
You were raised in an adoptive household where no parent, no adoptive parent has schizophrenia, but there's a biological legacy. Your mother had schizophrenia. Schizophrenia by way of the biology, the genes. That's all you got from her, remember?
And in a non-schizophrenic early life environment, put them together. And this was the critical number that when you looked at these hundreds and hundreds of cases, what you got was a 9% chance of schizophrenia. Whoa. With that sample size, this was impressively bigger than 2 or 3%. And everyone looked at this and said, "Ah, this is the first evidence for a genetic basis to a psychiatric disorder." Revolutionary.
Because mid-early '60s, people were still mired in Freudian psychodynamic crap, which we're going to hear a lot about when we get to the schizophrenia lectures. This was like the first salvo in what came to now be known as biological psychiatry, first demonstration of a biological, a genetic component to psychiatric disorder and a big effect.
Of course, you would then ask, what about with people with really the double whammies of bad luck? People with both a biological legacy and an environmental legacy of schizophrenia. And what you saw was, depending on which of their studies, something like 16%, in other words, an increase that's bigger than the difference between these two numbers plus the difference between these two numbers.
What we're seeing here is synergism. Oh, biological, genetic. Notice how I keep saying biological equals genetic. And we're going to see all the ways in which that's not the case. But, ooh, synergy between having a biological legacy of schizophrenia with an adoptive household legacy of it, and you're synergistically more at risk for the disease.
So, a landmark observation, and since then, this basic adoption approach has been used with large populations to show genetic influence on the risk of depression, on bipolar disorder, on alcoholism, on vulnerability to substance abuse, all sorts of stuff like that. Okay. So that's the adoption approach, and that's wonderful, and that teaches you all sorts of stuff.
Gemelos idénticos separados al nacer
And amidst that, throughout lurking in the background, was the most wonderful thing on Earth, something that would make behavior geneticists just swoon with happiness and all of that, which was a combination of the twin and adoption paradigms, which is, every now and then, finding a pair of identical twins who were separated at birth, adopted out, and raised in two different households.
Wow, that's the best. So, a combination of twins, 100% genes shared in common, and then different environments that get them back together and see what they have in common, and you have just like learned a ton about genetic influences on behavior. People love identical twins, separated at birth. There wound up being this group, University of Minnesota, this guy Thomas Bouchard who became the king of them.
I don't know how he got a hold of these people, but he collected hundreds of identical twins separated at birth. And when you first begin to read about this literature, you'd see like the most ridiculous stuff being discussed. And this was picked up in the media and constantly talking about, "Ooh, here are these identical twins who were separated at birth, and somebody identified them and brought them back together, and look at all the things they do in common." And it wound up like ridiculous stuff, like, "How absurd can we make this?" Okay, so you've got identical twins and they're separated at birth, and one of whom winds up being called Wolfgang, is raised as a Nazi, and the other one, who wound up being called, or something, gets raised an Orthodox Jew, and you bring them back together in adulthood.
They've never met before since birth, and what have they had? They're both married to somebody named Barbara. They both like labradoodles. They both, here's the detail that got into every one of these like public accounts of these studies, which is: they both flushed the toilet both before and after. That sounds ridiculous. This was actually one of the first pairs that was studied.
Parents split up, and I believe it was the mother. They were living in somewhere in the Caribbean, and the mother moved back to Germany and raised her child as a Nazi, and the other one was raised somewhere as an observant Jew, and they were brought together in adulthood, and they had some very interesting stuff in common, and they had some very interesting things to have to assimilate into how they thought of themselves and how they became who they were, that sort of thing.
Las cifras que salieron de esa literatura
So identical twins separated at birth, and careful studies of them, reveal all sorts of things. Good. So we've got our basic paradigms here. We've got the twin studies. We've got the adoption studies and then the super duper combination of both: of identical twins. So what has come out of that literature, before we look at any of the criticisms of it, just broadly right now—we're not putting any numbers to this—but broadly looking at categories of things that might be classified as a strong component of heritability, a strong component of a genetic influence by the rules of twin and adoption studies: strong components.
And a whole bunch of these traits fell out in study after study. Things like always at the top of the list: IQ, vulnerability to schizophrenia, to depression, bipolar disorder, being autism spectrum disorder, having a vulnerability or resistance to substance abuse, out. So these are the ones that, if you have to put a number on this—and we are going to see how ridiculously wrong these numbers are.
But if you had to put a number, 40 to 60% of the variability was attributable to genes. Genes. And we will see how ridiculous of a word that is to use in this context. But this sort of whole approach producing something like that. Then you had traits that were still clearly, replicatedly identifiable with genetics, but on a less extreme scale, 20 to 40% predictability.
And this was a whole bunch of personality profiles: extraversion, agreeableness, conscientiousness, neuroticism, openness—the Big Five of personality psychology. And then even studies showing things like what strategy somebody would take when playing Prisoner's Dilemma. That was the literature just to give you a sense of this. For example, exploiting the monozygotic/dizygotic twin early findings on schizophrenia.
So you have identical twins and one of them develops schizophrenia. What's the likelihood of the other one developing it? And the answer wound up being about 50%, which is the theme with a whole lot of these here, 50%. Notice the incidence of schizophrenia in the general population is about 2%. So, whoa, sharing genes, sharing all your genes with this individual, the sibling with schizophrenia, caused about roughly a 25-fold increase in your likelihood of having the disease.
Wow. 50% concordance between them. Look how incredibly important genes are to schizophrenia. And then you would have your like, which side you're looking at your Rorschach test through. What's this also telling us? Wow, they share all their genes in common. And if you have a sibling with schizophrenia, you still had a 50% chance of not having the same disease.
So depending on your flavor, studies like these either emphasize genetics is so important or emphasize exactly the opposite. But in any case, this would be the whole list, a gazillion studies and somewhat solidly so. Okay, so you look at these and you conclude, well, we've just learned something very essential about like genetic influences.
Efectos genéticos indirectos
Genes, you know, they don't guarantee that you're going to, but they have about 50% determinism. That would be the conclusions you would reach. And then you have to start bringing in a critical other factor in there, which has taken years for people to dissect, which is what we could call indirect genetic effects.
For example, one study in genetics journals, behavior genetics journals, showing, "Oh, knowing somebody's genome gives high predictability in this case, not how they vote, but whether they go and vote every time in elections, or whether they never bother voting." Wow. A genetic basis to how regularly you vote. And this would seem kind of suspect.
And when you look at it more closely, there would be a mediating factor of personality. How optimistic were you about things in life? How much of a sense of efficacy? Because people who have no sense of efficacy don't bother voting. People who are pessimistic, what does it matter?
They're all the same, don't bother to vote. And when looked at, the genetic linkage was instead connected more with this personality trait. This was the pathway by which it happened. This was more influenced by genes. This was a downstream consequence of it. Another example of this, this is one of the, as I said, more solid findings.
There's extraversion. Genetic basis to extroversion. You know somebody's genes. You've got some significant predictability as to whether they're extroverted or introverted. What's the intervening factor there? And it turns out, most of that literature, you are not looking at the genetics for introversion-extraversion. You're looking indirectly at how well are you treated because of your physical traits.
What am I talking about here? Mediating factor was things that are considered desirable in society like being tall. I say bitterly. Or being attractive. Maybe what you see is people who are tall, who are attractive, who are symmetrical, all of that stuff, because of their genes, get treated better in society, and as a result they become more confident and extroverted.
That was the statistical pathway in this finding. Genes having little to do with extroversion in and of itself, but instead like, oh, how tall are you and how valued is that in your society?
Things like that. Other studies showing genetic bases to your political views. Not whether you vote or not, but whether you are by your society's measures, conservative or progressive, that sort of thing. And whoa, that's pretty interesting. And what we will eventually get to in some weeks down the line is a fascinating literature showing what the mediating factor is here between genes and neurobiology and hormones and whether somebody winds up being a progressive or a conservative.
What's the intervening factor? Do you freak out at ambiguity? Does ambiguity make you anxious? If ambiguity does, that's a very significant predictor that you're going to be a social conservative. What is ambiguity about?
Uncertainty. Ambiguity and its twin sibling there: Novelty. Are you open to novelty? Do you tolerate ambiguity when trying to figure out how things are? And if you don't, and if ambiguity and novelty freaks you out, you are far more likely to wind up being a political or social conservative than a social progressive.
What's this about? Remarkably, you can see that already in little kids. And there's a whole literature on kid's openness to novelty and how anxious they are in the novel setting and stuff. And it's, you put a kid in a room with all these great toys and then mom leaves at some point. Does the kid continue playing with the toys or do they see mom leaving and totally freak out?
How does this kid handle novelty? How does this kid handle ambiguity? And what you see is five-year-olds and how they are reacting is a significant predictor of how they'd be voting on social issues when they were 30 years old. Early in life, you get a nervous system as to whether or not novelty freaks you out or novelty is exciting.
And that gets very easily translated into sort of a political version of stating it. Is the future an exciting place or is the future a scary place? Is the past when things were great, or is the past when there were all these problems that we've made progress in fixing?
And it is directly built around that sort of thing. Here's one example of that in terms of not only on the average do social conservatives have more anxiety and ambiguity and novelty; also, higher rates of germaphobia. You go into the homes of progressives and conservatives. I think I mentioned this in the very first lecture.
And you count the number of cleaning products that they have underneath their sink there. And on the average, social conservatives are more worried about cleanliness and purity than our social progressives. And we're eventually going to get to the neurobiology of that. So all of these indirect effects, which is to say, if you just look at the result and say, "Oh my god, look at that." We've just found a genetic basis to—saying the word 'basis,' we're going to see this like utterly suspect—but, ooh, we've just found an important genetic component to how people vote and whether they vote and whether they like talk at a social get-together of strangers.
Whoa. Or genes? Amazing! In each of these cases statistically, it was the mediating factor that was the powerful thing. One is not looking at the genetics of whether you bother to vote. One is looking at the genetics as to whether you feel you have efficacy in the world. You are looking at the genetics of physical traits that will make you, on the average, treated better or worse by the world, which will then influence how extroverted or introverted you are, all of this.
So indirect effects. So what we're seeing here is these are very different versions of going from here to here: alternate routes. And the most sophisticated stuff behavior genetics out there will show a whole bunch of these mediating factors in sequence: this manifesting and this manifesting and this finally manifesting, or these three things simultaneously—a much more sophisticated view.
There was a wonderful very detailed paper that came out last year looking at the genetic component to socioeconomic status from one generation to the next. And the conclusion was that one was like way up here floating somewhere between these two categories. And what they looked at closely was, this was not the genetics of who knows what that goes into socioeconomic status.
We know some of the stuff that goes into this was the genetics of parenting style. This was the genetics of whether or not you smoked during pregnancy, whether you drank during pregnancy, did you breastfeed your child, how much parental time was spent with them, things of that. It was the genetics of parenting style.
It was the genetics of how you set up a nurturing environment, the nature-nurture dichotomy; that this was the genetics of how you nurtured, and that turns out to be the main mediating factor in there. Okay. So we see lots of these cases here where the conclusion is there are impressive genetic components in some cases when doing the best versions of this stuff and plenty more interesting stuff, maybe not as exciting, but still nonetheless up there, and be on guard for indirect genetic mediating effects because it's almost always that.
Primera crítica: los gemelos y el supuesto de ambiente igual
Great. Okay. So, we've now gone through the basic approaches and we've gone through some of the basic findings and how to interpret them most effectively and all that. What we transition to now is the criticisms of these approaches. Starting off with the twin studies. What is the gigantic problem there?
And it's in a simple assumption. Okay, so the only difference between monozygotic and dizygotic twins is 50% genetic concordance versus 100%. And they're raised the same. So you're going to find out about genes. They're raised the same. The assumption of an equal environment in those cases. And that's a killer that wound up being summarized as the EEA, Equal Environment Assumption, in twin studies.
And the whole notion that the only difference between the life of a dizygotic twin of the same sex—that would be the control—versus monozygotic twins, is they merely had more genes in common... the same exact similarities between these twins as between those twins in their upbringing?
And a massive literature has completely torn that apart. A massive literature has shown that, no, within minutes of birth, dizygotic same-sex twins are raised much more differently from each other than are monozygotic twins. So that winds up being something. What to control for that?
Something that people have gotten some mileage from is a phenomenon called mistaken zygosity where you actually have given birth to identical twins, and it's not quite recognized, and you conclude that they're non-identical, and they're raised as if same-sex dizygotic, whereas they're actually monozygotic. And that shows that some of the confounds in this literature could be controlled for that.
That's viewed as somewhat helpful there. But now we look at beginnings of all sorts of ways in which subtle stuff was going on in this particular domain where even environment for monozygotic twins can vary in some very interesting different ways, as follows. So you are the start of a monozygotic twin. You are a fetus and yet another week where I get to use these.
Monocoriónicos y dicoriónicos
And you are there with your genetically identical sibling. And it turns out there's two different ways that you could be a pair of monozygotic twins in utero. In the first one, mom has a single placenta and you both get your blood flow from mom directly from that. What would be called a monochorionic monozygotic twin.
In the other one, depending on the timing of when eggs split into twins, depending on the timing, you may have mom with two placentas and two separate circulatory systems. A dichorionic pair of monozygotic twins. To say, "Okay, so big deal: in one case you're sharing the blood from one placenta from mom, and in the other case, you're sharing two different." And what you wind up seeing is those two placentas differ from each other in all sorts of ways, and what you find in the bloodstreams differ: levels of nutrients, different levels of toxins, different levels of stress hormones, things of that sort.
In other words, the fetal environment for these guys is more similar than that for dichorionic twins. And you pop out the other side and all you know is, oh, they're monozygotic twins. They're identical twins without realizing that this is an important source of variability. Hm. How important. Just to give you a sense of this, what you see—and it takes a lot of work to figure out whether someone was a monochorionic or a dichorionic twin—but what you wind up looking at is as adults, people who shared one placenta's circulation from mom in utero have their IQs more similar to each other than twins who were dichorionic.
Which is to say, this makes a difference. When in the timing did the egg split and thus were you going to wind up being this kind of twin in utero or that kind? I can't remember. It's either one-third of them are monochorionic or one-third are dichorionic. But whatever it is, you can go and figure it out.
And identical environments sometimes, but even then, these are not purely identical, but at least a lot more identical than this case. And an entire literature of behavior genetics, the twin studies, were built without people, big surprise, being able to know anything about this. So that's a factor. One measure of that is within moments of birth.
Monozygotic twins already have dramatically different patterns of epigenetic regulation in things like their white blood cells. You take a blood sample, you can't really see what's happening in their brains, but even something as like stupid and boring to us neurobiologists is like a white blood cell. At birth, already their experiences have been different enough that you see different patterns of epigenetic markings.
Segunda crítica: la adopción y el ambiente que no empieza al nacer
So, identical environments? Absolutely not at all. Now we move to the killer assumptions in the adoption studies and massive criticisms of those along those lines, which is as follows. Here's the assumption. If you were adopted at birth, the only thing you got from your parents were genes. Nothing shared with them environmentally. In contrast, if you were adopted right after birth, all you got from your adopted parents was environment.
You had no genes in common. And this winds up falling apart for a whole bunch of really interesting reasons. First one, and we flip over here. First one is this ridiculous notion that uh environment begins at birth. If you were adopted away one second after birth, that doesn't mean you had no shared environment with your mother.
La posición en el útero: los experimentos de vom Saal
You had nine months of shared prenatal environment. And that turns out to make big differences that can't be controlled for in these adoption studies. First example of this, this was work carried out by a guy named Fred vom Saal, University of Missouri, who studied rats. And rats, when rats are pregnant, they give birth to a litter of like a dozen pups at a time.
And they wind up being in sequence. There's like a dozen fetuses there and a circulatory system that runs bidirectionally. So everybody is sharing bloodstreams with each other. And he asked a simple question. Suppose this is you. You are this fetus and you are of sex A. Who's on either side of you?
Two more sex A's, one sex A and one sex B or two sex B's? And what he showed was, with both, whether it was the female and what was her environment, or the male, what you were being soaked with was very different hormone profiles in this sort of case versus this versus this.
What would you wind up seeing? Different levels of aggression in adulthood as a function of this different reproductive life histories. Females who spent their fetal life surrounded by two brothers reached puberty later, had higher rates of infertility, things of that sort. Males who were surrounded by two sisters were more socially affiliative, things of that sort.
So, prenatal environment that's making the difference in this very sort of specialized world of like you've got siblings all around you. Are they the same sex as you or are they different? And that turned out to have an impact on it. What else?
So, this has absolutely nothing to do with genes. This was just where you lucked out in your fetal environment, where you wound up there. Another thing that has nothing to do with genes: prenatal environment is very different, on the average, depending on the age of the mother—the womb. All sorts of stuff changes dramatically with age.
So that you've just spent nine months in the nine months of a 40-year-old versus a 20-year-old, on the average, are going to have been very different experiences, having nothing to do with genes, just an external time. Chronology. So the notion that birth, right at birth is when environment begins is obviously off there as well.
El estrés de la madre
More examples. A whole literature showing that if you were a fetus and mom was stressed during pregnancy, mom was stressed and thus elevated levels of those glucocorticoids from last week, those stress hormones, elevated levels, glucocorticoids, steroid hormones. Don't worry about the chemistry. They're extremely good at getting across into the fetal circulation, getting into the kid, getting into the kid's brain.
And the levels of maternal stress during pregnancy have all sorts of effects on the fetal brain. Number of neurons made, number of particular subtypes of neurons made, numbers of connections, levels of tendency towards brain inflammation also, and as such, behavioral stuff, learning and memory abilities in adulthood depending on if your mom was very stressed during pregnancy.
What's the punchline from this whole experimental literature with mice and rats and monkeys, which is: you don't want your mother to be stressed while you're a fetus because virtually all of the outcomes were what you would not want to happen to you. What about humans?
And it turns out there's much the same prenatal stress because mom was a refugee, because mom was homeless, because mom was struggling with substance abuse. Any version of that and you see there are consequences down the line already at birth. High levels of maternal stress predict a smaller head circumference, a smaller brain weight, a smaller body weight.
And this is not, ooh, stress because we were starving. This is psychological stress, psychosocial, all of that that is already having an impact on one's first moments in the outside world. Another finding connected with this literature of showing prenatal hormonal environment is making a difference, which is: if you spent your time in utero with a mother who was clinically depressed, independent of whether she continued to be clinically depressed.
In other words, whether your postnatal environment included a depressed parent. Independent of that, having a mother who is depressed during pregnancy increases the likelihood of you having a mood disorder in adulthood. A very solid finding by now, and because stress hormone levels, differences in the fetal circulation from mom and things of that, making for a construction of a different sort of brain and one that happened to carry on that vulnerability.
If you spent your time as a fetus being soaked in some drug of substance abuse from your mother, the most dramatic version of that, alcohol, where you get fetal alcohol syndrome, where you could see a kid a minute after birth, that this is a fetal alcohol kid and their future is not rosy, but even more subtle ones in terms of drugs of abuse.
If you're being exposed to a lot of them, you have fewer dopamine neurons made in the reward part of your brain. What's the consequence of that? You don't feel reward as readily. You need a stronger stimulus that sets you up for vulnerability to substance abuse as well. So those as mechanisms, all of these built around endocrine, drugs, things, nutrition.
El invierno del hambre holandés
This gives rise to one of the all-time interesting studies that like started off an entire field. One is accustomed to, okay, they studied first in mice and then in rats and then in monkeys and maybe then eventually a human study. This was a case where this phenomenon was first observed in humans, and this is called the Dutch Hunger Winter effect.
1944: Holland, the Netherlands, occupied by the Nazis. Uh, they attempted an uprising against them, and as punishment that winter, Germany diverted all of the food from the Netherlands to Germany. The Dutch Hunger Winter, and this produced a massive famine, which the numbers will never be known cleanly, but something like 20 to 40,000 people starved to death.
And out of that came a really interesting finding. What if you were a fetus during the Dutch Hunger Winter where your mom had been having decent food up until the Nazis imposed this, then starvation, and when the Allies finally came and liberated the Netherlands, going back to something resembling sort of a diet that was a Westernized, adequate diet or so?
What would that result in? And another version of exactly what we were saying before: that thrifty metabolism stuff. All sorts of epigenetic effects would go on in the fetus's body having to do with not getting much nutrients from mom and the bloodstream. Epigenetic effects in the pancreas and the secretion of hormones there related to metabolism.
Epigenetic effects in the hypothalamus and how sensitive you were to food signals and satiation, things of that sort. And what did that turn out to be? If you were a Dutch Hunger Winter fetus, with a mom starving there and you starving along for the ride, if you were that kind of fetus, 60 years later, you had almost a 20-fold increased likelihood of obesity, hypertension, cardiovascular disease, metabolic syndrome, and Type 2 diabetes.
What, what is this about? What this is about is during fetal life, you're getting programming. You're getting epigenetic programming as to, so, what kind of world is it like out there? It's one without a whole lot of food out there. So, let's epigenetically develop a thrifty metabolism. And people who were starved as fetuses during that winter came out with pancreases that were amazing at secreting insulin.
The second any food got in the bloodstream, and fat cells that were incredible at taking it up and storing, and kidneys that were great at retaining salt and all that. They got a thrifty metabolism, not genetically in this case, but epigenetically due to prenatal experience. So that was a landmark observation. It has since been replicated during the Great Leap Forward farming disasters in China during the 1950s.
La transmisión entre generaciones
Massive famine. Then you saw a Dutch Hunger Winter phenomenon that came out of that as well. Now getting back to last week's lessons about multigenerational transmission. So you were a fetus during the Dutch Hunger Winter, and as a result, you were epigenetically programmed to have a really thrifty metabolism. Everything that hits your bloodstream that's good you store away.
You're very effective at storing nutrients away. So some decades later you're pregnant. You're pregnant with your thrifty metabolism. So, you're having a perfectly normal diet and thus perfectly normal levels of nutrients in your bloodstream. But because of this thrifty metabolism that is so great at pulling nutrients out of the bloodstream for your body to use, because of that, for the same normal levels of nutrients in the bloodstream, you got a disproportionate percentage of the nutrients and your fetus had disproportionately less.
And your fetus would go through a milder version of the Dutch Hunger Winter phenomenon and be born with a thrifty metabolism. And as an adult, when getting pregnant, this has been now traced out to the great-grandchildren of people like that. With each generation, it's less dramatic of an effect. But here we see not only like trans-generational non-genetic transmission across the generations, transmission of something that's rooted in a prenatal environmental effect.
Orígenes fetales de la enfermedad adulta
And this has given rise to this whole new field called fetal origins of adult disease because this turns out to be pertinent in all sorts of ways. What your fetal environment was like. One of the factors that also came out of the Dutch Hunger Winter and the famines in China in the 1950s was being starved as a fetus very significantly increases your risk of schizophrenia later on.
We'll eventually get to how that might work. So fetal environment, fetal environment in terms of what hormones, and fetal environment in terms of nutrient stuff going on: do you learn in utero? We've already learned about how you could learn to do some stuff in there. You learn to recognize mom's voice in utero.
You learn to recognize various things in there and seeing that those are epigenetic effects. Here's one example of this of in utero learning. And in this study, this was taking pregnant rats and injecting into the amniotic fluid, not in the fetuses but the amniotic fluid, injecting totally neutral flavors. So suddenly mom's amniotic fluid tasted of lemon or tasted of cinnamon or tasted of hot peppers or tasted of who knows what.
First off, this raises the really, like, I find unsettling thing: the notion that back when you were a fetus, you were drinking some of mom's amniotic fluids, which, whatever. Nonetheless, that's how that works. So, if you were a fetus and there was like peppermint, menthol, vapor flavored, whatever in mom's amniotic fluid, as a pup, you preferred that taste.
You did some learning in utero about that. That is part of it. Okay. So we now see one possible way of solving this problem. Just check the time. One possible way, and just in passing here in my reading about this, I found one of the greatest terms ever. Heteropaternal superfecundation!
And I memorized this. I'm using this at the dining room table tonight. This is the profoundly rare case where I'm still pointing at the dizygotic twins from the other side of the board. The rare case where you have dizygotic twins who have different fathers, where the mother mated with two different individuals, and sperm competition.
And it happened that there were two eggs due to splitting and the two were fertilized by different men's sperm. And thus you get heteropaternal superfecundation. And I have no idea what that involves and what the implications are, but that just seemed like a very cool term. So you're now looking at this huge confound of prenatal environment, prenatal environment, and you now come up with a solution.
Behavior geneticists come up with a solution to how to control for this as follows. So you look at your mother and you look at your father, and what you got from each one of them was 50% of your genes, equal inheritance. And so, same genetic input from each. And what's the difference?
El truco para separar genes y ambiente prenatal
From your father, you got the genes. From your mother, you got the genes plus prenatal environment. Oh, compare how similar traits are being passed along between mother and offspring and father and offspring. And if you see more sharing of traits with the mother, despite the same genetic legacy from each, if you see more in common with the mother, you're seeing a prenatal effect.
That's the only difference. That's the only difference because otherwise you're getting your genes half from each and half from the other. So that was presented as a wonderful solution to this problem, except there were all sorts of problems with that. All sorts of interesting things going on. First problem. So you're studying this individual and you're trying to see how much they have in common with the father, how much, like on the level of how the pancreas works, things of that sort, what similarities, what concordance they have with the father, what concordance with the mother.
And you see a whole lot more shared stuff with the mother. Oh, that's a prenatal environmental effect. And you subtract out how much more in common with her than with him. And what's left over is the genic one. That's simple. That's totally straightforward. Great. You finally have control for that. So, first problem comes up.
La paternidad incierta y los amish
Uh, this is going to sound facetious at first, but this has cost people doing medical genetics like generations of progress. So you look at them and you have to ask this question. Um, is this guy really the father?
Is the person who claims to be the father actually the father? Because at a surprisingly high rate—I'm forgetting the number once that sort of paternity testing DNA stuff was, but I don't know. I'm making this up, but something like 10 to 15% of pregnancies involved sperm from someone who was not claiming to be the father, from another individual.
So that totally complicates stuff because you're trying to make sense of the equal inheritance and you don't even know if the guy's the father. Like asking him is a pretty bad assay of it. And this has completely plagued the fields of people trying to isolate genetic markers for various diseases, various psychiatric disorders, things of that sort.
And as a result, anybody who does this research, they have the exact same love. They have the exact same passion, which is for getting a lab somewhere in Western Pennsylvania and being able to study the Amish. Amish are great. Amish are like God's gift to medical geneticists because first off they're very, very healthy.
They have one of the most healthy lifestyles of anyone in the West and they live very long. Next thing is they have big families. They have no constraints on reproduction and they don't use contraceptives. So the average Amish woman has eight or nine kids. So you're seeing something resembling the maximum reproductive potential of humans amidst a healthy diet.
Next is they don't have high levels of substance abuse. So that's not confounding things. But best of all, in Amish country, if the guy says he's the father, there's a pretty good chance he actually is the father. So people love studying the Amish, and it's fantastic and all sorts of stuff coming out of that, because among other things, you're unlikely to have just hit a wall and try to make sense of in utero environmental effects and all of that when you're actually looking at the father who's not really the father.
As an interesting contrast, neurological disease, Huntington's disease, that's the purest genetic disorder in neurology. And years ago, people spent years and years trying to get a first genetic marker for it in a population that had the highest incidences of Huntington's disease anywhere in the world. It turned out that it was a fishing village in Venezuela with a highly, highly polygamous/polyandrous makeup there.
So it was hell to figure out who the actual fathers were and that slowed down the work for years. Okay. So the first obvious one: if we're using the strategy, if you have more in common with the mother than with a father, that's representing prenatal environmental stuff. Yeah. Yeah. Make sure he's actually the father.
Next thing that goes down the tubes, which is this assumption: that you are getting half your genes from each parent, because you're not. You're getting more of your genes from your mother. How does this work?
Las mitocondrias rompen el reparto 50/50
Okay, this is incredibly exciting because I get to draw my first mitochondria of the course here. Mitochondria, powerhouses of the cell, as we all know. Mitochondria sitting there next to the nucleus, whether it's double helix DNA, all of that. But a little-known fact for those who are not familiar with the complexity of mitochondria: mitochondria have their own genes; they have their own genomes.
It's minuscule compared to the genome here, but it codes for 20-30 different genes. But they're important ones. What are mitochondria doing with genes of their own? And here we see one of the great exciting moments in all of evolution when it tells you mitochondria used to be separate organisms. They used to be independent ones, and they had their own genes, except they were blue then instead of red mitochondria.
And somewhere along the way, this incredibly important landmark, the endosymbiotic treaty, truce, treaty that was taken out between cells that could be attacked by mitochondria and tried to kill them, and instead they welcomed the mitochondria in to become part of these eukaryotic cells. Everybody benefited from this. The mitochondria had this whole shell surrounding them and the mitochondria were much better at generating energy.
So, they have to do with oxidative phosphorylation. Don't freak out. Mitochondria provided more energy. It was win-win for everyone. This was a researcher at University of Massachusetts, Lynn Margulis, where she came up with, "I bet this is what happened." And people thought it was crazy and all that, but it's been shown since then.
And that's exactly how it works. So in every one of your cells, you got the nucleus with your DNA, and from your mother, and this much and this much. And in every one of these cells, you also have mitochondria with a little bit of their own DNA. So here we have an egg just waiting to be fertilized.
And here we have mitochondria with their DNA. And here we have the sperm with its nuclear DNA, exactly the same. But you don't get mitochondria in sperm, or if you do, minuscule amounts. So suddenly, nuclear DNA—this should not be a double helix, ignore that—you're getting half of your nuclear genes from each parent, but you get all of your mitochondrial genes from your mother, and when that's worked out, that comes out to actually about 52% of your genes are from the mother, about 48% from the male.
So that's a complication. Next complication, which we heard about the other week: those weirdo things which I touched on very lightly, those imprinted genes where they work differently. They're inherited differently depending on which parent you're getting it from. So that's skewing the simple 50/50. That's all there is. That has something to do with that.
Los genes improntados
Then next thing you will notice a critical point in this diagram here which is this gigantic egg which is a gazillion times bigger than a sperm is full of transcription factors and splicing enzymes and all of that. Whereas people used to think you wouldn't find any of that in a sperm but you find a few here and there.
In other words, you were disproportionately inheriting your mother's gene regulatory profile over your father's. And everything from last week, if you reduce it to one message, is: regulation of genes is at least as interesting as the genes themselves. You are getting virtually all of your regulatory phenotype from your mother. So maybe this isn't the father, and because of mitochondrial DNA right off the bat—52% versus 48%—and then a huge sex difference in the regulatory stuff that you have going on.
And what that winds up meaning is you can't just infer a, uh, prenatal effect simply by saying if it's more in common with the mother than with a father, that's the prenatal effect because of all of this stuff. And the final thing complicating it is people used to think you would not find epigenetic markers on sperm, and now people are realizing some of that can go in.
Okay. So, let me just check the time here in our closing minutes. So, what we're seeing here is these are massive problems with the twin studies. The assumption that monozygotic and dizygotic twins are raised equally equivalently, which is not the case. And then this whole universe of prenatal effects. Environment does not begin at birth.
That being the big problem with the adoption studies. Now, there's more problems with the adoption studies. Notice once again this assumption like, okay, at adoption, all you get from your mother are genes. No, we've just seen nine months of environment. All you get from your adoptive parents is environment, no genes. And that's a totally wrong assumption because among other things, adoption agencies have standardized policies that you find in various organizations and adoption agency directors and things like that, which is: when possible, you try to place a child in a family that is demographically, ethnically, racially similar to the biological mother, if that's possible.
In other words, whenever possible, you place a kid into an adoptive family that has more in common biologically with a biological mother than just by chance. You're intentionally skewing in the direction of: it's not just all you get from the adopted mother is environment. You get no biological gene stuff at all because you were pre-selecting for populations that have genetic similarities.
And these are stated policies in adoption agencies that you try to match whenever possible. So that's a factor. Now another subtle feature in the adoption studies, and it's something called the restricted range problem, which is: who adopts kids?
El problema del rango restringido
Who can afford to? Who has the energy to? Who has the mindset? Whatever it is. And what you find is adoptive parents tend to be more homogeneous than biological parents. They tend, on the average, to be better educated, higher income levels, more stable family structures, lower rates of substance abuse and mental health issues because there's screening for that beforehand when you're trying to be approved to be an adoptive parent.
So when adoption is going on, we've already seen not only is it the case that like you're getting plenty of environment from your mother prenatal environment, but you are also being selected to share biological traits with your adoptive parent whenever possible. And they're going to be much more homogeneous on average than the pool of individuals who were the adoptive parent pool versus the biological parent pool.
So, what we see with all of this is like, yeah, with all of these confounds, with very careful studies, you can see traits that are having strong genetic components, and that probably is perfectly reliable. It's probably a pretty safe conclusion that the genetic components are weaker than what the studies are often very optimistically asserting.
Cierre: qué se puede concluir
Um, and I should note that what this is about mostly is traits that are sledgehammers. Risk of schizophrenia, risk of substance abuse, risk of a strong personality profile. All of this stuff is for easy endpoints to measure. The more subtle stuff is much, much harder to do. Okay. So, essentially, what all of today was about was: how do you begin to feel with any confidence that you're seeing a genetic component to a behavior and seeing all the limitations with this approach?
And behavior genetics used to be appalling and completely unattuned to these massive problems, and is a very sophisticated science these days. But okay, how do you tell if there's a genetic component? What we do next time is now transitioning to how do you tell how big of a genetic component?
And we are going to get to one of the most subtle, one of the most difficult, one of the most important concepts of this entire class on Wednesday. Difficult stuff. But now building on, yes. Yes. Yes. Okay. There's some kind of genetic component. How much?
Seguimos mirando las bases moleculares del cambio evolutivo. ¿A qué hemos llegado hasta ahora? Hemos visto que los genes no saben lo que hacen. Hemos visto que el genoma con el que naces no es necesariamente el que vas a tener en ningún otro momento de tu vida, y mucho menos en cada célula de tu cuerpo.
Y que parte de esa varianza entra en momentos muy interesantes. Y estábamos viendo cómo, gracias a todas las características combinatorias de la organización de los genes, el ambiente produce una variabilidad increíble. Ese es nuestro mecanismo por el que los genes y el ambiente interactúan. Distintos tipos de factores de transcripción, distintos tipos de enzimas de corte y empalme. Y lo más importante: vimos que esto es la base potencial de un cambio evolutivo enormemente rápido.
Y vimos cómo algo tan simple como una diferencia de un solo par de bases en un promotor de un gen podía marcar la diferencia entre una especie de topillo monógama y otra polígama. Así que terminábamos con esto: vale, en medio de toda esta pelea teórica y de cómo en principio puede haber gradualismo, también se ven pruebas de cambios rápidos en la especiación.
Cambio rápido en el corral: los zorros de Siberia
¿Sabemos de verdad, en tiempo real, ejemplos de cambio rápido o de cambio gradualista? Y empezamos con el relato absolutamente adorable e irresistible de estos zorros plateados de Siberia. Y lo interesante era esto: en solo 35 generaciones, la cría selectiva podía dejarlos completamente habituados a los humanos y, de hecho, gustándoles estar alrededor de ellos.
Y la segunda cosa más chula: que para criar un animal así, básicamente tenía que volverse infantil y ver a los humanos como sus mamás, y ser muy poco agresivo con ellos, dependiente, adorable y traerte cosas. También cambian rasgos físicos. Y se volvieron monos, se les movía la cola, les salieron manchas curiosas en el pelaje, hocicos cortos y pequeños, y eran tan adorables que te comprabas uno ahora mismo.
La evolución al revés: los perros del metro de Moscú
Vemos un segundo ejemplo de cambio evolutivo rápido yendo justo en la dirección contraria. Y son los famosos perros del metro de Moscú. Hay todo un núcleo —decenas de miles— de perros asilvestrados en Moscú. Muchos abandonados, la mayoría descendientes de perros que habían sido abandonados. Y como detalle raro, un montón de ellos han aprendido a viajar en el metro.
Y esto ha llamado muchísimo la atención: parece que se saben las paradas, se bajan en un sitio y suben en otro, se sientan en los asientos, y todo el mundo, todos los humanos de Moscú, lo han aceptado tal cual. Ahora, lo más interesante de los perros del metro y de los perros asilvestrados de Moscú en general —y hay gente escribiendo sobre esto desde hace siglos— era: vale, tienes perros descendientes de perros abandonados, ¿y cómo lo digo?
Los caniches de juguete no habrían sobrevivido en la calle allí, teniendo que pelearse con la naturaleza, roja en diente y garra. Y resulta que la conducta de la manada de perros es bastante agresiva dentro del grupo. Y lo que empezó a seleccionarse fueron los individuos más agresivos y los más recelosos de los humanos, porque estos perros han conseguido escapar de las capturas a lo largo de los años.
Y lo que se ha visto a lo largo de las generaciones de estos perros es lo contrario de los zorros. Los perros se parecen cada vez más a lobos. Su pelaje se ha vuelto más uniforme, en vez de esas cosas tan monas de dálmata que salen de vez en cuando. Y sus hocicos se han alargado. Han perdido el mover la cola. Sus frentes se han vuelto menos adorables y redondeadas y todo eso.
Sus orejas se han vuelto más puntiagudas, hacia atrás. Están evolucionando de vuelta, en efecto, hacia lobos, empujados por los rasgos de conducta, porque ser receloso con los humanos y bastante agresivo era muy óptimo para ellos. Y otra vez, los rasgos físicos van de la mano. Eso es uno rápido. Otro rápido: hay una colección —no sé por qué hay una colección.
Hay una colección de abrigos de rata, de pieles de rata, de pelo de rata, en fin, de partes externas de rata que han atrapado los ratoneros de Chicago en los últimos 150 años o así. Y hay toda una colección. Y sin duda, si conoces a la persona adecuada, puedes ir a ver 150 años de cadáveres de rata atrapados en Chicago.
Y alguien fue e hizo análisis genómicos de esos restos de rata, y resulta que ha habido cambios muy drásticos en sus genomas en 150 años. Vale, aquí tenemos cosas de todo tipo, todas artificiales: criar zorros, descriar perros de metro, cazar ratas en las alcantarillas de Chicago. ¿Hay algún ejemplo humano de cambio evolutivo rápido?
El ejemplo humano: la dieta occidental
Y hay uno fascinante. Y es algo que se observó en muchos sitios el siglo pasado o así, cuando llegó la primera ola de lo que se ha convertido en la plaga mundial de las dietas occidentalizadas. Dietas occidentalizadas entrando en muchas partes del planeta donde lo que había eran dietas tradicionales, poblaciones indígenas en varios sitios; por ejemplo, muchas islas del Pacífico que hasta la Segunda Guerra Mundial no habían tenido gran contacto con gente de muy lejos.
Y una de las cosas que entró fueron las dietas occidentalizadas: mucha grasa, mucho azúcar, procesadas, todo eso. Y algo que se observó es que, aunque en las poblaciones occidentales las dietas típicas no son muy buenas para la salud, para la gente de estas poblaciones eran desastrosas. Y lo que se veía era, por ejemplo, que en Samoa, hacia mediados de los veinte o así. Algo como el 90 % de la población tenía diabetes tipo 2 y había engordado una barbaridad.
¿Y de qué va esto? ¿De qué va esta patología? Y resulta que no es una patología. Los patológicos somos nosotros. Con las dietas occidentalizadas, lo que ves en las poblaciones humanas tradicionales es que la comida es mucho más escasa. Es estacional. Fluctúa. No sale de una caja de cereales. No está procesada con todas esas cosas.
Y tienes que tener un cuerpo con lo que se llamó un metabolismo ahorrador, es decir, muy bueno almacenando cualquier caloría que llegue a tu sangre. Cualquier sal que haya, la almacenas. Almacenas cosas porque la disponibilidad de comida es variable. Las cosas son esporádicas, son duras, hay sequías estacionales, cosas así.
Y está claro que el metabolismo humano tradicional era uno que lidiaba con escaseces frecuentes y con una gran eficiencia para agarrar cosas cuando las había y guardarlas. Y llega McDonald's. Y lo que ves es que el metabolismo ahorrador se junta con la dieta occidentalizada. Y tienes tasas catastróficas de diabetes, cosas así. Se estudiaron varios grupos que tenían comparaciones perfectas.
Los pima y los yemeníes: la misma gente, dos ambientes
El grupo nativo americano llamado pima, del que más o menos la mitad vive en el lado de Arizona de la frontera y la otra mitad en el lado mexicano. Y en la segunda mitad del siglo pasado hubo mucha más occidentalización de la dieta en el lado estadounidense que en el mexicano. Y tasas dramáticamente distintas de diabetes, de obesidad, de enfermedades del corazón, y un acortamiento dramático de la esperanza de vida.
Así que miras eso y dices: «Vaya, pues adiós al maravilloso metabolismo ahorrador». Preferirías tener uno chapucero, uno derrochador, si fueras a vivir como un humano occidentalizado. Y lo que se ha visto en todas estas poblaciones que han pasado por la occidentalización y luego por un desastre de diabetes —isleños del Pacífico, pima del lado estadounidense de la frontera, judíos yemeníes que se fueron a Israel, frente a los que se quedaron en Yemen, con un cambio de dieta enorme allí.
Viste enfermedad masiva en la primera generación y esperanza de vida acortada, y lo seguiste viendo en la segunda, y para la tercera, la cuarta o la quinta ya habías visto la selección en acción. Morirse de diabetes a los 25 no es una buena manera de transmitir tus genes. Y lo que se ve es una selección rápida hacia un metabolismo lo bastante chapucero e ineficiente como para sobrevivir a una dieta occidentalizada.
Y los casos de diabetes en estas poblaciones han bajado, porque mucha gente es ahora descendiente de personas cuyos cuerpos simplemente desperdiciaron todas esas estúpidas calorías de fructosa que les metían. ¿Qué nos dice eso?
Que incluso en gente de origen europeo, quizá fuera más atrás en el tiempo, la comida ha sido esporádica. La mayoría de los occidentales llevamos o dos generaciones o veinte de selección hacia metabolismos chapuceros. Así que ese es otro ejemplo de eso. ¿Qué más?
Hay algunas especies nuevas de mosquitos. No me lo creí hasta que leí el artículo de verdad. Hay una especie nueva de mosquitos que solo encuentras en las trampas de alcantarilla de la calle 91 Oeste, en Manhattan. Y ahora han especiado, son distintos de sus primos de justo encima del suelo, y tienen todo tipo de adaptaciones a vivir a oscuras ahí abajo.
Mosquitos del alcantarillado de Manhattan
Eso no ha tardado siglos en pasar. Las bacterias que desarrollan resistencia a los antibióticos muestran lo rápido que pueden aparecer y acabar con la vida en la Tierra, o al menos con la vida humana. Así que hay pruebas de todo tipo de evolución rápida por selección artificial, pero también por algunas circunstancias de selección natural: cambio rápido en tiempo real.
Gradualismo en tiempo real: 75.000 generaciones de E. coli
Eso es una posibilidad. Entonces, ¿hay ejemplos reales, en tiempo real, de gradualismo? Por definición es muy difícil de ver, porque es gradual y tendrías que volver dentro de 10.000 años. Pero ha habido unas cuantas versiones artificiales de eso. Una de ellas es este tipo, Richard Lenski, en la Universidad Estatal de Michigan, que lleva 40 años haciendo un experimento muy interesante, aunque repetitivo: empezó cultivando un matraz lleno de bacterias E. coli, alimentándolas y poniéndoles los nutrientes que les gustan, y ellas ahí se ponían contentas y se reproducían.
Y luego partía esa colonia en dos, alimentaba las dos y con el tiempo partía esas en cuatro. Suena a alguna parábola de doblar cada generación hasta ocupar todos los granos de arroz de la Tierra. Pero lo que hacía era resembrar y trasvasar estas colonias bacterianas a la siguiente generación.
Y con muchísimo material de vidrio y muchísima gente con pulso firme para echar la mitad de algo aquí y la mitad allí, ha pasado por más de 75.000 generaciones de estas bacterias. ¿Y qué ha visto en el proceso?
Abrumadoramente, ha visto gradualismo. Ciertas enzimas que descomponen algunos de los nutrientes. Ha visto cambios graduales en la eficiencia de esas enzimas basados en cambios de un solo par de bases. Cada tanto ha visto algo dramático. Pero en su mayor parte, a lo largo de 75.000 generaciones, ha habido muchos cambios en distintos subgrupos de estos descendientes, y los cambios han sido gradualistas.
Los pinzones de Darwin: selección que oscila
Otro ejemplo de gradualismo que la gente no creía que fuera a ser gradual. Hay un libro buenísimo, si algún día quieres leer un montón sobre los pinzones de Darwin —que no es algo que yo necesite necesariamente, pero en fin, era un libro buenísimo. Ah, ¿cómo se llamaba?
The Beak of the Finch. El pico del pinzón. Un tipo llamado Jonathan Weiner, hace décadas. Muy buena historia naturalista de este matrimonio de Princeton que había pasado décadas en una isla de las Galápagos llena de pinzones de Darwin, viendo la evolución en tiempo real. Y lo que veían era que, por ejemplo, pillaban una temporada de malas lluvias o algo así, y por tanto había menos de lo que comen esos pajaritos.
Y para la generación siguiente veías que el fenotipo había cambiado; que había habido una selección lo bastante fuerte a lo largo de un año como para que cambiara la distribución de esos rasgos en esa población. Y con el tiempo pudieron combinar esto con trabajo molecular y demostrar que sí, que cambiaban las frecuencias de distintas versiones de esos genes.
Y eso es asombroso. En una sola generación veías un cambio. Eso parece rápido. Eso parece ir en la primera categoría. Pero lo que fue en muchos sentidos el golpe final de su trabajo es que dos años después habría girado en la otra dirección y, un año después de eso, oscilando alrededor de una media.
Y la imagen que tenían era que, más que un árbol evolutivo escueto de descendencia donde no hay más que ramas, era como un arbusto con hojas, y de una generación a la siguiente había cierta oscilación, pero una oscilación alrededor de la media. Y el golpe final resultó ser: cualesquiera cambios que estén ocurriendo en esas poblaciones, son gradualistas.
Así que vemos pruebas de las dos cosas, y puede que seamos capaces de encontrar una buena manera, liberal, de bolsa de tela de NPR, de que todo el mundo viva feliz con un compromiso: lo que vemos es que a veces hay cambio rápido, a veces hay gradualismo, y a estas alturas ya vemos mecanismos moleculares para producir las dos cosas.
Así que ahora pasamos a que todas estas clases sobre evolución hablaban de cómo, en una especie de torneo, hay selección hacia este tipo de conducta, y toda esta genética molecular de la semana pasada veía que los cambios en la conducta pueden venir de mutaciones puntuales, o de eventos transponibles, o de enzimas de corte y empalme, y todo eso.
Un tercer cajón: la genética del comportamiento
Pero a lo largo de los dos cajones que hemos estado mirando ha habido una suposición, que es que podías coger los parámetros de tu disciplina —biología evolutiva o biología molecular— y decir: «Así es como evolucionaría una conducta» o «aquí está la base molecular de la conducta». Y todo esto nos lleva al siguiente cajón, y ahí el punto de partida es decir: «¿Cómo se averigua?
¿Cómo se demuestra que hay un componente genético en una conducta?». ¿Cómo se hace? Y una vez que has demostrado que hay un componente genético, ¿cómo haces para mostrar cuánto componente genético hay?
Y esto nos trae al campo nuevo que vamos a ver, que se llama genética del comportamiento. ¿Cómo se averigua esto? Y en muchos sentidos, lo que ha tenido de tonto el campo, en medio de un montón de hallazgos buenos. Era una viñeta que vi hace años en The New Yorker: dos científicos en un laboratorio, con sus batas, sus matraces, su mechero Bunsen y todo eso.
Y uno le está diciendo al otro: «Ya sabes que cuando hablas con alguien y está cansado y se quiere ir, pero no te quiere decir que se quiere ir, entonces te dice: “Ah, seguro que tienes que ir a hacer trabajo”. Pues he encontrado el gen de eso». Y ese es el punto de partida, en el sentido en que mucha gente pone los ojos en blanco con la genética del comportamiento.
Encuentras el gen, el gen que controla esa conducta. Y un montón de trabajo mucho más sutil que muestra dónde sí juegan un papel los genes. Y todo el campo, gran sorpresa, ha estado metido hasta el cuello en polémicas políticas desde el principio, gracias a unas cuantas historias espantosas de pseudociencia y genética, y a unas cuantas historias espantosas de ciencia y genética, y a cosas abusivas que se han hecho con ella.
Un campo atravesado por la política
Y la genética del comportamiento ha tenido en distintas épocas todo tipo de etiquetas asociadas, de una manera simplísima. En general, el gusto por las explicaciones genéticas de la conducta se ha asociado con la derecha, con los movimientos más conservadores. Y la afirmación de que «no estamos encadenados a nuestros genes, somos ambiente de arriba abajo» ha sido una postura de izquierdas, más progresista, más liberal.
Y eso es verdad en general, pero es importante decirlo desde el principio: hay excepciones. Por ejemplo, con la inteligencia, está la dicotomía clásica. La visión más conservadora es ver el cociente intelectual más anclado en la genética; la más progresista lo ve más anclado en el ambiente, en el desarrollo y cosas así. Así que ese es un terreno en el que la postura conservadora puede ser muy fan de la genética.
Pero luego, volviendo unas décadas atrás, tienes todo el asunto de «¿de dónde viene la orientación sexual?». Y los hallazgos pioneros de los años noventa apuntaban, gran sorpresa: genes, hormonas, estructura cerebral, todo eso; que la orientación sexual es un rasgo codificado biológicamente con algunos componentes genéticos. Y eso pasó a ser una postura de izquierdas. Mientras la derecha decía: «Es una elección, es una elección.
Que no se lo enseñen a mis hijos», o lo que fuera. Así que vemos que, en medio de un tinte general de bases genéticas de la conducta —los genes lo determinan todo—, esa idea ha sido tradicionalmente esta pseudociencia completamente distorsionada de la derecha blanca, y la idea de que los genes no tienen nada que ver con la conducta ha sido también una postura de izquierda muy marcada. Y vamos a tener una lectura que mira cómo se ha desarrollado esto históricamente.
Bien. Así que, aparte del tumulto político que lleva encima —y ya volveremos al tumulto político—, ¿cómo haces para averiguar si hay una base genética en la conducta, y cuánta base, cuánta influencia, cuánto papel, cuánta contribución?
Y es obvio, si estuvieras sentado haciendo esta ciencia hace 100 años, cómo se hacía, que era con este enfoque medieval de todo el asunto. «Ah, si una conducta es universal, es genética. Es heredada. Es instintiva. Cosas así». Vale. La gente descubrió bastante pronto que hacer algo todos los miembros de una especie no es un criterio muy bueno de qué cuenta como heredable, en cuanto se dieron cuenta de que eso era una tontería.
Los primeros intentos: familia y parentesco
Vale. Así que la gente se volvió más sofisticada. Dijeron: «¡Ajá! Puedes saber si un rasgo está basado en los genes, causado por los genes» —y fíjate otra vez, hace 100 años, y qué simple era todo— «si hay un componente genético, si el rasgo se da en la familia». Si el rasgo que miras, digamos, en padres e hijos, y hay un rasgo que se repite, y sí, eso tiene cierto sentido por una razón muy simple: que los genes se dan en las familias.
Lo sabemos por un gemelo y dos primos y ocho hermanos o por donde vaya la dirección. Sabemos que sí, que los genes parecidos se repiten en las familias. El problema obvio ahí es que las familias también comparten ambientes parecidos. Así que la gente intentó subir un peldaño y dijo: «Vale, ¿y si buscamos la similitud de rasgos en función de, si miramos un hermano, otro primo hermano, un primo segundo, según el grado de parentesco, porque en cada caso hay menos y menos contribución genética?». Y si ves algo en lo que la coincidencia con este individuo va cayendo en función del parentesco, ajá, estás viendo una influencia genética.
Y el problema ahí también es obvio: cuanto más te alejas de los parientes, más distinto varía el ambiente en función del parentesco. Así que eran esos enfoques clásicos que no te llevaban a ninguna parte, más allá de justificar prácticas eugenésicas horribles y cosas así. Eso no te dice nada si lo que quieres hacer es genética del comportamiento moderna, de carné.
El método de los gemelos
Hay dos enfoques que son la columna vertebral de todo lo que se hace ahí. El primero es el método de los gemelos. Tienes gemelos idénticos con el 100 % de sus genes en común. Tienes monocigóticos, derivados de un solo cigoto, un solo óvulo; o tienes gemelos no idénticos, dicigóticos, que comparten el 50 % de los genes.
Así que esto generaba un enfoque sencillo y brillante para averiguarlo todo, que es: vale. Si ves un rasgo que siempre coincide en las parejas de gemelos monocigóticos, pero que solo coincide en alrededor del 50 % de los dicigóticos, uy, estás viendo un rasgo genético, porque ¿cuál es la única diferencia entre gemelos dicigóticos y monocigóticos?
Que estos comparten más genes. Así que si ves un rasgo que se comparte más entre monocigóticos que entre dicigóticos, así es como descubres un efecto genético, porque es la única diferencia entre ellos. Y el problema obvio de eso, el que hundió décadas y décadas de estudios de gemelos, era: sí, el ambiente igual.
Los gemelos dicigóticos, aunque sean del mismo sexo, se crían de forma mucho menos parecida que los monocigóticos. Ambiente que covaría con el grado de parentesco. Otra vez, lo que era la columna vertebral de esto era: debería tener todo el sentido, siempre que estuvieras dispuesto a ignorar que el grado de parentesco, incluso entre gemelos, covaría con el grado de ambiente.
El método de la adopción
Así que hay muchísimos estudios de gemelos, pero muy a menudo en sus formas originales más toscas y poco sofisticadas, haciendo esta suposición absurda de que los ambientes son igual de parecidos para gemelos idénticos y no idénticos. Vale. Aun así, en su encarnación moderna, hay maneras de sacarle todo tipo de buena información a los estudios de gemelos. El otro enfoque, la otra columna vertebral de todo esto de la genética del comportamiento, son los estudios de adopción.
Y esto vendría a estar basado en historia de laboratorio: coges dos cepas de ratones criadas genéticamente, dos cepas, y una de ellas era propensa a la agresión y la otra no, o a la ansiedad, o al abuso de sustancias cuando tienen la posibilidad. Y vale, tienes estas dos cepas aquí y las has estado criando.
Ahí veías atributos genéticos porque era generación tras generación, y quieres hacerte una idea de si eso era de verdad así. Y el modelo sería: haces un cruce de crianza justo después de que nazcan, en esta camada de estos dos tipos distintos, los intercambias y luego ves qué pasa ahí.
Y de ahí salieron todo tipo de hallazgos interesantes sobre los que se suponían rasgos genéticos que se habían criado dentro de determinadas cepas de ratón o de rata para conductas concretas. En vez de eso, el estilo de maternidad, porque haces el cruce de crianza y estos descendientes de esa madre acaban pareciéndose más a los de esta madre, y ese es el punto de partida.
Así que toda la lógica con la que la gente entra en los estudios de adopción es: vale, coges a alguien que fue adoptado 4 segundos después de nacer, y lo crían en esta familia adoptiva, y no vuelve a ver a su padre o a sus padres biológicos nunca más. Y es un experimento completamente limpio, igual que intercambiarlos de un lado a otro con los ratones.
Y la interpretación entonces sería extremadamente simple. ¿Qué sacas, en un escenario de adopción, de tu madre o tus padres biológicos? Genes, solo genes. No sacas nada de ambiente de ellos, porque te dieron en adopción según viniste al mundo. Así que no hubo ninguna posibilidad de influencias ambientales de tus padres biológicos. De ellos solo sacas genes.
¿Y qué pasa con los padres adoptivos? De ellos no sacaste ningún gen. No eres pariente suyo; de ellos solo sacaste ambiente. En un mundo perfecto y platónico de la genética del comportamiento, lo que los estudios de adopción te permitían hacer era mirar a alguien que reflejaba nada más que influencias genéticas biológicas de los padres biológicos y nada más que influencias ambientales de los otros.
El estudio danés de Kety
Ya puedes ver seguramente por dónde va a ir esto a meterse en problemas. Pero, aun así, cuando esto se desarrolló por primera vez a principios de los sesenta, era un enfoque realmente potente y dio lugar a este estudio monumental. Este tipo de Harvard llamado Seymour Kety se fue a Dinamarca. Dinamarca, como todos los países escandinavos e Islandia, tiene siglos de registros buenísimos y una capacidad de archivo increíblemente buena.
Y él y su equipo fueron allí y se pasaron años en Dinamarca repasando todos los registros de adopción de todos los casos de adopción del país y luego estudiando cómo habían salido los niños, y pudiendo, porque la documentación era tan buena, ir hacia atrás y ver cómo eran los padres adoptivos y los biológicos, y trabajando con ese modelo de separación absolutamente limpia de padres biológicos y adoptivos, pudo hacer esta observación monumental sobre la heredabilidad o no de la esquizofrenia, el primer trastorno psiquiátrico del que hubo alguna prueba genética —y vamos a oír muchísimo sobre eso más adelante—, pero tenías este montaje de 2x2.
Así que tu padre biológico tenía esquizofrenia o no la tenía. Fíjate en que aquí estamos simplificando un poco las cosas al suponer que solo tienes un progenitor. Así que elabora en consecuencia, pero por el lado biológico tenías un legado biológico de esquizofrenia o no lo tenías. Y luego te criaban en un hogar adoptivo donde tenías o un legado ambiental de esquizofrenia, un progenitor con esquizofrenia, o un progenitor sin ella.
Y luego dirías: bueno, en cada una de estas cuatro combinaciones, ¿cuál sería la tasa de esquizofrenia? Y lo que se vio fue que, si no tenías un legado biológico de esquizofrenia ni un ambiente adoptivo de esquizofrenia, las probabilidades eran de un 2 % aproximadamente. Es decir, más o menos la tasa de esquizofrenia de la población general.
Vale. ¿Y si tienes un legado biológico sin esquizofrenia, pero te criaron en un ambiente con un progenitor esquizofrénico? ¿Cuál es la incidencia de esquizofrenia en esta población? Y era un poco más alta, lo que te dice que un ambiente esquizofrenógeno podía jugar un papel en esto. Ahora la crítica, la que importa.
Te criaron en un hogar adoptivo donde ningún progenitor, ningún padre adoptivo tiene esquizofrenia, pero hay un legado biológico. Tu madre tenía esquizofrenia. Esquizofrenia por la vía de la biología, de los genes. Eso es lo único que sacaste de ella, ¿te acuerdas?
Y en un ambiente temprano no esquizofrénico, los pones juntos. Y este era el número crítico: cuando mirabas estos cientos y cientos de casos, lo que sacabas era una probabilidad del 9 % de esquizofrenia. Uf. Con ese tamaño de muestra, esto era impresionantemente más grande que 2 o 3 %. Y todo el mundo miró esto y dijo: «Ah, es la primera prueba de una base genética de un trastorno psiquiátrico». Revolucionario.
Porque a mediados y principios de los sesenta la gente seguía metida hasta el cuello en la basura psicodinámica freudiana, de la que vamos a oír mucho cuando lleguemos a las clases sobre esquizofrenia. Esto fue como la primera salva de lo que ahora se conoce como psiquiatría biológica, la primera demostración de un componente biológico, genético, de un trastorno psiquiátrico, y con un efecto grande.
Claro, luego preguntarías: ¿y qué pasa con la gente que tiene realmente el doble golpe de mala suerte? Personas con un legado biológico y un legado ambiental de esquizofrenia. Y lo que se veía era que, según cuál de sus estudios mires, algo como un 16 %, es decir, un aumento mayor que la diferencia entre estos dos números más la diferencia entre estos otros dos.
Lo que estamos viendo aquí es sinergia. Ah, biológico, genético. Fíjate en que no paro de decir biológico igual a genético. Y vamos a ver todas las maneras en que eso no es así. Pero, uy, sinergia entre tener un legado biológico de esquizofrenia y un legado de ella en el hogar adoptivo, y tienes sinérgicamente más riesgo de la enfermedad.
Así que, una observación monumental, y desde entonces este enfoque básico de adopción se ha usado con poblaciones grandes para mostrar influencia genética en el riesgo de depresión, en el trastorno bipolar, en el alcoholismo, en la vulnerabilidad al abuso de sustancias, en todo tipo de cosas así. Bien. Ese es el enfoque de adopción, y es maravilloso, y te enseña todo tipo de cosas.
Gemelos idénticos separados al nacer
Y en medio de eso, acechando todo el rato en el fondo, estaba lo más maravilloso de la Tierra, algo que haría a los genetistas del comportamiento desmayarse de felicidad y todo eso, que era una combinación de los paradigmas de gemelos y de adopción: encontrar de vez en cuando una pareja de gemelos idénticos que fueron separados al nacer, dados en adopción y criados en dos hogares distintos.
Vaya, eso es lo mejor. Así que una combinación de gemelos, el 100 % de los genes en común, y luego ambientes distintos, a los que vuelves a juntar y ves qué tienen en común, y acabas de aprender un montón sobre las influencias genéticas en la conducta. A la gente le encantan los gemelos idénticos separados al nacer. Resultó haber un grupo, en la Universidad de Minnesota, este tipo Thomas Bouchard, que se convirtió en el rey de esto.
No sé cómo se hizo con esta gente, pero llegó a reunir cientos de gemelos idénticos separados al nacer. Y cuando empiezas a leer sobre esta literatura, ves las cosas más ridículas que se pueden discutir. Y esto lo recogieron los medios y hablaban constantemente de: «Uy, aquí están estos gemelos idénticos que fueron separados al nacer, y alguien los identificó y los volvió a juntar, y mira todas las cosas que hacen igual». Y acabó en cosas ridículas, tipo: «¿Hasta qué punto podemos hacer el absurdo?». Vale, así que tienes gemelos idénticos separados al nacer, y a uno de ellos acaban llamándolo Wolfgang, lo crían como nazi, y al otro, que acabó llamándose, o algo así, lo crían como judío ortodoxo, y los vuelves a juntar de adultos.
No se habían visto desde que nacieron, ¿y qué tenían en común? Los dos están casados con alguien que se llama Barbara. A los dos les gustan los labradoodles. Los dos, aquí está el detalle que se metió en todas las versiones públicas de estos estudios, que es: los dos tiraban de la cadena antes y después. Eso suena ridículo. Esta fue de hecho una de las primeras parejas que se estudiaron.
Los padres se separaron, y creo que fue la madre. Vivían en algún sitio del Caribe, y la madre se volvió a Alemania y crió a su hijo como nazi, y al otro lo criaron en algún sitio como judío practicante, y los volvieron a juntar de adultos, y tenían cosas muy interesantes en común, y tenían cosas muy interesantes que tuvieron que asimilar sobre cómo se pensaban a sí mismos y cómo llegaron a ser quienes eran, ese tipo de cosas.
Las cifras que salieron de esa literatura
Así que gemelos idénticos separados al nacer, y estudios cuidadosos de ellos, revelan todo tipo de cosas. Bien. Ya tenemos nuestros paradigmas básicos. Tenemos los estudios de gemelos. Tenemos los estudios de adopción y luego la combinación supermegaguay de los dos: la de gemelos idénticos. Así que lo que ha salido de esa literatura, antes de mirar ninguna de sus críticas, en general ahora mismo —no vamos a poner números a esto—, pero mirando en general categorías de cosas que podrían clasificarse como un componente fuerte de heredabilidad, un componente fuerte de influencia genética según las reglas de los estudios de gemelos y adopción: componentes fuertes.
Y un montón de estos rasgos aparecieron en estudio tras estudio. Cosas como, siempre en cabeza de la lista: cociente intelectual, vulnerabilidad a la esquizofrenia, a la depresión, al trastorno bipolar, ser del espectro autista, tener vulnerabilidad o resistencia al abuso de sustancias, fuera. Así que estos son los que, si hay que ponerles un número —y vamos a ver lo ridículamente equivocados que están estos números.
Pero si hubiera que poner un número, un 40 a 60 % de la variabilidad era atribuible a los genes. Genes. Y veremos qué palabra tan ridícula es para usar en este contexto. Pero todo este enfoque produciendo algo así. Luego tenías rasgos que seguían siendo clara y replicadamente identificables con la genética, pero en una escala menos extrema, un 20 a 40 % de capacidad predictiva.
Y eso era todo un montón de perfiles de personalidad: extraversión, amabilidad, escrupulosidad, neuroticismo, apertura —los cinco grandes de la psicología de la personalidad—. Y luego incluso estudios que mostraban cosas como qué estrategia tomaría alguien jugando al dilema del prisionero. Esa era la literatura, solo para darte una idea. Por ejemplo, explotando los primeros hallazgos de gemelos monocigóticos/dicigóticos sobre la esquizofrenia.
Así que tienes gemelos idénticos y uno de ellos desarrolla esquizofrenia. ¿Cuál es la probabilidad de que el otro la desarrolle? Y la respuesta resultó ser de alrededor del 50 %, que es el tema de un montón de estos: 50 %. Fíjate en que la incidencia de esquizofrenia en la población general es de un 2 % aproximadamente. Así que, uf, compartir genes, compartir todos tus genes con este individuo, el hermano con esquizofrenia, provocaba aproximadamente un aumento de unas 25 veces en tu probabilidad de tener la enfermedad.
Vaya. Un 50 % de concordancia entre ellos. Mira qué increíblemente importantes son los genes para la esquizofrenia. Y luego tienes tu lado, según por dónde mires tu test de Rorschach. ¿Qué más nos dice esto? Vaya, comparten todos sus genes. Y si tienes un hermano con esquizofrenia, seguías teniendo un 50 % de probabilidades de no tener la misma enfermedad.
Así que, según el gusto de cada uno, estudios como estos o bien subrayan que la genética importa muchísimo o bien subrayan exactamente lo contrario. Pero en cualquier caso, esta sería la lista entera, un montón de estudios y con cierta solidez. Vale, así que miras estos resultados y concluyes: bueno, acabamos de aprender algo muy esencial sobre las influencias genéticas.
Efectos genéticos indirectos
Los genes, ya sabes, no te garantizan que vayas a tenerlo, pero tienen como un 50 % de determinismo. Esas serían las conclusiones a las que llegarías. Y entonces tienes que empezar a meter ahí otro factor crítico, que ha costado años diseccionar, y que podríamos llamar efectos genéticos indirectos.
Por ejemplo, un estudio en revistas de genética, de genética del comportamiento, que mostraba: «Ah, conocer el genoma de alguien da una alta capacidad de predicción en este caso, no de cómo votan, sino de si van a votar siempre en las elecciones o si nunca se molestan en votar». Vaya. Una base genética de con qué regularidad votas. Y esto parecería un poco sospechoso.
Y cuando lo miras más de cerca, había un factor mediador de personalidad. ¿Hasta qué punto eras optimista con las cosas de la vida? ¿Cuánto sentido de eficacia tenías? Porque la gente que no tiene ningún sentido de eficacia no se molesta en votar. La gente pesimista piensa: ¿y qué más da?
Son todos iguales, no me molesto en votar. Y al mirarlo, el vínculo genético estaba conectado más bien con este rasgo de personalidad. Ese era el camino por el que ocurría. Esto estaba más influido por los genes. Esto era una consecuencia posterior de ello. Otro ejemplo de esto, y este es uno de los hallazgos más sólidos, como decía.
Está la extraversión. Base genética de la extraversión. Conoces los genes de alguien. Tienes cierta capacidad de predicción significativa de si es extravertido o introvertido. ¿Cuál es el factor que interviene ahí? Y resulta que, en la mayor parte de esa literatura, no estás mirando la genética de la introversión-extraversión. Estás mirando indirectamente cómo te tratan por tus rasgos físicos.
¿De qué estoy hablando aquí? El factor mediador eran cosas que se consideran deseables en la sociedad, como ser alto. Lo digo con amargura. O ser atractivo. Quizá lo que ves es que las personas altas, atractivas, simétricas, todo eso, por sus genes, reciben mejor trato en la sociedad, y como resultado se vuelven más seguras de sí mismas y más extravertidas.
Ese era el camino estadístico de este hallazgo. Genes que tienen poco que ver con la extraversión en sí misma, y en cambio sí con: ah, ¿cuánto mides y cuánto se valora eso en tu sociedad?
Cosas así. Otros estudios que muestran bases genéticas de tus opiniones políticas. No de si votas o no, sino de si eres, según las medidas de tu sociedad, conservador o progresista, ese tipo de cosas. Y uf, eso es bastante interesante. Y a lo que llegaremos en algunas semanas es a una literatura fascinante que muestra cuál es el factor mediador ahí entre los genes y la neurobiología y las hormonas y que alguien acabe siendo progresista o conservador.
¿Cuál es el factor que interviene? ¿Te da un ataque de pánico la ambigüedad? ¿Te pone ansioso la ambigüedad? Si la ambigüedad te lo hace, eso es un predictor muy significativo de que vas a ser un conservador social. ¿Y de qué va la ambigüedad?
Incertidumbre. La ambigüedad y su hermano gemelo: la novedad. ¿Estás abierto a la novedad? ¿Toleras la ambigüedad cuando intentas averiguar cómo son las cosas? Y si no lo haces, y si la ambigüedad y la novedad te dan un ataque de pánico, eres muchísimo más propenso a acabar siendo un conservador político o social que un progresista social.
¿Y de qué va esto? Sorprendentemente, eso ya se puede ver en niños pequeños. Y hay toda una literatura sobre la apertura de los niños a la novedad y lo ansiosos que se ponen en un entorno nuevo y ese tipo de cosas. Y consiste en: metes a un niño en una habitación con juguetes estupendos y luego la madre se va en algún momento. ¿El niño sigue jugando con los juguetes o ve que la madre se va y se queda completamente aterrorizado?
¿Cómo maneja este niño la novedad? ¿Cómo maneja este niño la ambigüedad? Y lo que ves es que los niños de cinco años y cómo reaccionan son un predictor significativo de cómo votarían en temas sociales cuando tuvieran 30 años. Al principio de la vida tienes un sistema nervioso que decide si la novedad te da pánico o te parece emocionante.
Y eso se traduce con mucha facilidad a una versión política de decirlo. ¿El futuro es un sitio emocionante o es un sitio que da miedo? ¿El pasado es cuando las cosas iban bien, o es el pasado en el que había todos esos problemas que hemos hecho progresos en arreglar?
Y está construido directamente alrededor de ese tipo de cosas. Aquí hay un ejemplo, y no solo de que de media los conservadores sociales tengan más ansiedad ante la ambigüedad y la novedad; también tienen tasas más altas de fobia a los gérmenes. Vas a las casas de progresistas y de conservadores. Creo que lo mencioné en la primera clase.
Y cuentas el número de productos de limpieza que tienen debajo del fregadero. Y de media, los conservadores sociales se preocupan más por la limpieza y la pureza que los progresistas sociales. Y ya llegaremos a la neurobiología de eso. Así que todos estos efectos indirectos, es decir: si solo miras el resultado y dices «Dios mío, mira eso». Acabamos de encontrar una base genética de... diciendo la palabra «base», ya veremos que es sospechosísima, pero: uy, acabamos de encontrar un componente genético importante de cómo vota la gente y de si vota y de si le gusta hablar en una reunión social con desconocidos.
Uf. ¿O son los genes? ¡Increíble! En cada uno de estos casos, estadísticamente, el factor mediador era lo potente. Uno no está mirando la genética de si te molestas en votar. Uno está mirando la genética de si sientes que tienes eficacia en el mundo. Estás mirando la genética de rasgos físicos que van a hacer que el mundo, de media, te trate mejor o peor, lo cual a su vez influirá en lo extravertido o introvertido que seas, todo eso.
Así que efectos indirectos. Lo que estamos viendo aquí es que son versiones muy distintas de ir de aquí a aquí: rutas alternativas. Y lo más sofisticado de la genética del comportamiento muestra toda una serie de estos factores mediadores en secuencia: esto manifestándose y esto manifestándose y esto por fin manifestándose, o estas tres cosas simultáneamente: una visión mucho más sofisticada.
Había un artículo maravilloso, muy detallado, que salió el año pasado mirando el componente genético del estatus socioeconómico de una generación a la siguiente. Y la conclusión era que estaba muy arriba, flotando en algún punto entre estas dos categorías. Y lo que miraban de cerca era que esto no era la genética de quién sabe qué que entra en el estatus socioeconómico.
Sabemos que parte de lo que entra en esto era la genética del estilo de crianza. Era la genética de si fumabas durante el embarazo, de si bebías durante el embarazo, de si diste el pecho a tu hijo, de cuánto tiempo parental pasaste con él, cosas de ese tipo. Era la genética del estilo de crianza.
Era la genética de cómo montas un entorno que nutre, la dicotomía naturaleza-crianza; que esto era la genética de cómo criabas, y resulta que ese es el principal factor mediador ahí. Bien. Así que vemos muchos de estos casos en los que la conclusión es que hay componentes genéticos impresionantes en algunos casos cuando se hacen las mejores versiones de esto, y bastantes más cosas interesantes, quizá no tan emocionantes, pero igualmente ahí arriba, y hay que estar en guardia ante los efectos genéticos mediadores indirectos, porque casi siempre es eso.
Primera crítica: los gemelos y el supuesto de ambiente igual
Estupendo. Vale. Ya hemos repasado los enfoques básicos y hemos repasado algunos de los hallazgos básicos y cómo interpretarlos lo mejor posible y todo eso. A lo que pasamos ahora es a las críticas a estos enfoques. Empezando por los estudios de gemelos. ¿Cuál es el problema gigantesco ahí?
Y está en una suposición sencilla. Vale, la única diferencia entre gemelos monocigóticos y dicigóticos es el 50 % de concordancia genética frente al 100 %. Y se crían igual. Así que vas a averiguar cosas sobre los genes. Se crían igual. La suposición de un ambiente igual en esos casos. Y eso es un asesino que acabó resumiéndose como la EEA, la suposición de ambiente igual, en los estudios de gemelos.
Y toda la idea de que la única diferencia entre la vida de un gemelo dicigótico del mismo sexo —ese sería el control— y los gemelos monocigóticos es que simplemente tenían más genes en común... ¿las mismas similitudes exactas entre estos gemelos que entre aquellos en su crianza?
Y una literatura masiva ha destrozado eso por completo. Una literatura masiva ha mostrado que no, que a los pocos minutos de nacer, los gemelos dicigóticos del mismo sexo se crían de forma mucho más distinta entre sí que los monocigóticos. Así que eso acaba siendo algo. ¿Cómo se controla eso?
Algo con lo que la gente ha sacado cierto partido es un fenómeno llamado cigosidad equivocada, en el que en realidad has dado a luz a gemelos idénticos, y no se reconoce del todo, y concluyes que no son idénticos, y se crían como si fueran dicigóticos del mismo sexo, cuando en realidad son monocigóticos. Y eso muestra que algunos de los factores de confusión de esta literatura podrían controlarse así.
Eso se considera bastante útil. Pero ahora miramos el comienzo de todo tipo de maneras en las que pasaban cosas sutiles en este terreno concreto, en las que incluso el ambiente de los gemelos monocigóticos puede variar de formas muy interesantes distintas, como sigue. Así que tú eres el inicio de un gemelo monocigótico. Eres un feto, y otra semana más en la que puedo usar estos.
Monocoriónicos y dicoriónicos
Y estás ahí con tu hermano genéticamente idéntico. Y resulta que hay dos maneras distintas de ser una pareja de gemelos monocigóticos dentro del útero. En la primera, mamá tiene una sola placenta y los dos recibís el flujo sanguíneo de mamá directamente de ella. Es lo que se llamaría un gemelo monocigótico monocoriónico.
En la otra, según el momento en que el óvulo se dividió en gemelos, según el momento, puedes tener a mamá con dos placentas y dos sistemas circulatorios separados. Una pareja dicoriónica de gemelos monocigóticos. Y dices: «Vale, ¿y qué más da? En un caso compartes la sangre de una placenta de mamá y en el otro compartís dos distintas». Y lo que acabas viendo es que esas dos placentas difieren entre sí en todo tipo de cosas, y lo que encuentras en los flujos sanguíneos difiere: niveles de nutrientes, niveles de toxinas, niveles de hormonas del estrés, cosas de ese tipo.
Es decir, el ambiente fetal de estos es más parecido que el de los gemelos dicoriónicos. Y sales por el otro lado y lo único que sabes es: ah, son gemelos monocigóticos. Son gemelos idénticos, sin darte cuenta de que esto es una fuente importante de variabilidad. Mmm. Cuánto de importante. Solo para darte una idea: lo que se ve —y hace falta mucho trabajo para averiguar si alguien fue un gemelo monocoriónico o dicoriónico—, pero lo que acabas mirando es que de adultos, las personas que compartieron una placenta y su circulación de mamá dentro del útero tienen sus cocientes intelectuales más parecidos entre sí que los gemelos que eran dicoriónicos.
Lo cual quiere decir que esto marca una diferencia. Cuándo en el tiempo se dividió el óvulo y, por tanto, si ibas a ser este tipo de gemelo dentro del útero o el otro. No me acuerdo. O bien un tercio de ellos son monocoriónicos o bien un tercio son dicoriónicos. Pero sea lo que sea, se puede ir y averiguarlo.
Y ambientes idénticos a veces, pero incluso entonces estos no son puramente idénticos, aunque al menos son mucho más idénticos que en este caso. Y toda una literatura de genética del comportamiento, los estudios de gemelos, se construyó sin que la gente, gran sorpresa, pudiera saber nada de esto. Así que ese es un factor. Una medida de eso es que a los pocos momentos de nacer.
Los gemelos monocigóticos ya tienen patrones dramáticamente distintos de regulación epigenética en cosas como sus glóbulos blancos. Coges una muestra de sangre, no puedes ver realmente qué pasa en sus cerebros, pero incluso algo tan estúpido y aburrido para nosotros, los neurobiólogos, como un glóbulo blanco. Al nacer, sus experiencias ya han sido lo bastante distintas como para que veas patrones distintos de marcas epigenéticas.
Segunda crítica: la adopción y el ambiente que no empieza al nacer
Así que, ¿ambientes idénticos? Absolutamente nada de eso. Ahora pasamos a las suposiciones asesinas de los estudios de adopción y a las críticas masivas a esos estudios, que son las siguientes. Esta es la suposición. Si te dieron en adopción al nacer, lo único que sacaste de tus padres eran genes. Nada compartido con ellos en lo ambiental. En cambio, si te dieron en adopción justo después de nacer, lo único que sacaste de tus padres adoptivos era ambiente.
No tenías ningún gen en común. Y esto se desmorona por un montón de razones realmente interesantes. La primera, y aquí damos la vuelta, es esta idea ridícula de que el ambiente empieza al nacer. Si te dieron en adopción un segundo después de nacer, eso no significa que no tuvieras ningún ambiente compartido con tu madre.
La posición en el útero: los experimentos de vom Saal
Tuviste nueve meses de ambiente prenatal compartido. Y resulta que eso marca grandes diferencias que no se pueden controlar en estos estudios de adopción. El primer ejemplo de esto fue un trabajo llevado a cabo por un tipo llamado Fred vom Saal, de la Universidad de Misuri, que estudiaba ratas. Y las ratas, cuando están preñadas, paren una camada de una docena de crías de golpe.
Y acaban colocadas en secuencia. Hay como una docena de fetos ahí y un sistema circulatorio que va en las dos direcciones. Así que todo el mundo comparte el torrente sanguíneo con los demás. Y él hizo una pregunta sencilla. Supón que este eres tú. Tú eres este feto y eres del sexo A. ¿Quién hay a cada lado de ti?
¿Dos más del sexo A, uno del sexo A y uno del sexo B, o dos del sexo B? Y lo que demostró fue que en ambos casos, tanto si eras la hembra y cuál era su entorno, como si eras el macho, con lo que estabas empapado eran perfiles hormonales muy distintos en un caso, frente a este y frente a este.
¿Y qué acabarías viendo? Niveles distintos de agresión en la vida adulta en función de estas distintas historias de vida reproductiva. Las hembras que pasaron su vida fetal rodeadas de dos hermanos alcanzaban la pubertad más tarde, tenían tasas más altas de infertilidad, cosas de ese tipo. Los machos que estuvieron rodeados de dos hermanas eran más afiliativos socialmente, cosas de ese tipo.
Así que el ambiente prenatal marcando la diferencia en este mundo tan especializado de tener hermanos por todas partes. ¿Son del mismo sexo que tú o son distintos? Y eso resultó tener impacto. ¿Qué más?
Así que esto no tiene absolutamente nada que ver con los genes. Esto era solo dónde tuviste suerte con tu ambiente fetal, dónde acabaste. Otra cosa que no tiene nada que ver con los genes: el ambiente prenatal es, de media, muy distinto según la edad de la madre, del útero. Todo tipo de cosas cambian drásticamente con la edad.
Así que haber pasado nueve meses en los nueve meses de una mujer de 40 años frente a los de una de 20, de media, van a haber sido experiencias muy distintas, sin nada que ver con los genes, solo con el tiempo externo. La cronología. Así que la idea de que el nacimiento, justo al nacer, es cuando empieza el ambiente está obviamente mal también aquí.
El estrés de la madre
Más ejemplos. Toda una literatura que muestra que si eras un feto y mamá estaba estresada durante el embarazo, mamá estaba estresada y por tanto niveles elevados de esos glucocorticoides de la semana pasada, esas hormonas del estrés, niveles elevados, glucocorticoides, hormonas esteroideas. No te preocupes por la química. Son extremadamente buenas pasando a la circulación fetal, llegando al niño, llegando al cerebro del niño.
Y los niveles de estrés materno durante el embarazo tienen todo tipo de efectos en el cerebro fetal. Número de neuronas producidas, número de subtipos concretos de neuronas producidas, número de conexiones, niveles de tendencia a la inflamación cerebral también, y por tanto cosas de conducta, capacidades de aprendizaje y memoria en la vida adulta según si tu madre estaba muy estresada durante el embarazo.
¿Cuál es el golpe final de toda esta literatura experimental con ratones, ratas y monos? Que no quieres que tu madre esté estresada mientras eres un feto, porque prácticamente todos los resultados eran lo que no querrías que te pasara. ¿Y qué pasa con los humanos?
Y resulta que hay bastante de lo mismo con el estrés prenatal, porque mamá era una refugiada, porque mamá no tenía casa, porque mamá luchaba con un abuso de sustancias. Cualquier versión de eso y ves que hay consecuencias más adelante, ya al nacer. Niveles altos de estrés materno predicen un perímetro craneal más pequeño, un peso cerebral más pequeño, un peso corporal más pequeño.
Y esto no es «uy, estrés porque nos moríamos de hambre». Esto es estrés psicológico, psicosocial, todo eso que ya está teniendo un impacto en los primeros momentos de uno en el mundo exterior. Otro hallazgo relacionado con esta literatura que muestra que el ambiente hormonal prenatal marca diferencias: si pasaste tu tiempo en el útero con una madre que tenía depresión clínica, con independencia de si ella siguió teniendo depresión clínica.
Es decir, con independencia de si tu ambiente posnatal incluía a una madre deprimida. Con independencia de eso, tener una madre que está deprimida durante el embarazo aumenta la probabilidad de que tú tengas un trastorno del estado de ánimo en la vida adulta. Un hallazgo muy sólido a estas alturas, y es porque los niveles de hormonas del estrés, las diferencias en la circulación fetal desde mamá y cosas de ese tipo, construyen un cerebro de otro tipo, y uno que resulta que arrastra esa vulnerabilidad.
Si pasaste tu tiempo como feto empapado en alguna droga de abuso de tu madre, la versión más dramática de eso, el alcohol, donde tienes el síndrome alcohólico fetal, donde puedes ver a un niño un minuto después de nacer y saber que este es un niño con alcohol fetal y que su futuro no es prometedor, pero incluso versiones más sutiles en cuanto a drogas de abuso.
Si estás expuesto a muchas de ellas, se producen menos neuronas dopaminérgicas en la parte del cerebro de la recompensa. ¿Cuál es la consecuencia de eso? No sientes la recompensa con la misma facilidad. Necesitas un estímulo más fuerte, lo que te prepara para una vulnerabilidad al abuso de sustancias también. Así que esos son los mecanismos, todos ellos construidos alrededor de lo endocrino, las drogas, las cosas, la nutrición.
El invierno del hambre holandés
Esto da lugar a uno de los estudios más interesantes de todos los tiempos, uno que puso en marcha todo un campo. Uno está acostumbrado a que se estudie primero en ratones y luego en ratas y luego en monos y quizá después, con suerte, un estudio en humanos. Este fue un caso en el que el fenómeno se observó primero en humanos, y se llama el efecto del invierno del hambre holandés.
1944: Holanda, los Países Bajos, ocupados por los nazis. Intentaron un levantamiento contra ellos, y como castigo, ese invierno Alemania desvió toda la comida de los Países Bajos hacia Alemania. El invierno del hambre holandés, y esto produjo una hambruna masiva, cuyas cifras nunca se sabrán con limpieza, pero algo así como 20 a 40.000 personas murieron de hambre.
Y de ahí salió un hallazgo muy interesante. ¿Y si fuiste un feto durante el invierno del hambre holandés, cuando tu madre había estado comiendo decentemente hasta que los nazis impusieron esto, y luego vino la inanición, y cuando por fin llegaron los aliados y liberaron los Países Bajos, se volvió a algo parecido a una dieta occidentalizada y adecuada?
¿En qué resultaría eso? Y otra versión de exactamente lo que decíamos antes: eso del metabolismo ahorrador. En el cuerpo del feto ocurrirían todo tipo de efectos epigenéticos relacionados con no recibir muchos nutrientes de mamá y del torrente sanguíneo. Efectos epigenéticos en el páncreas y en la secreción de hormonas allí relacionadas con el metabolismo.
Efectos epigenéticos en el hipotálamo y en lo sensible que fueras a las señales de comida y a la saciedad, cosas de ese tipo. ¿Y en qué resultó eso? Si fuiste un feto del invierno del hambre holandés, con una madre pasando hambre allí y tú pasándola con ella, si fuiste ese tipo de feto, 60 años después tenías casi una probabilidad 20 veces mayor de obesidad, hipertensión, enfermedad cardiovascular, síndrome metabólico y diabetes tipo 2.
¿De qué va esto? De que durante la vida fetal estás recibiendo programación. Estás recibiendo programación epigenética sobre cómo es el mundo ahí fuera. Es uno sin mucha comida. Así que vamos a desarrollar epigenéticamente un metabolismo ahorrador. Y las personas que pasaron hambre como fetos durante ese invierno salieron con páncreas asombrosos secretando insulina.
En cuanto entraba comida en el torrente sanguíneo, y adipocitos increíbles captándola y almacenándola, y riñones buenísimos reteniendo sal y todo eso. Obtuvieron un metabolismo ahorrador, no genéticamente en este caso, sino epigenéticamente por la experiencia prenatal. Así que esa fue una observación monumental. Se ha replicado después durante los desastres agrícolas del Gran Salto Adelante en China, en los años cincuenta.
La transmisión entre generaciones
Hambruna masiva. Y luego viste un fenómeno del invierno del hambre holandés que salió de ahí también. Ahora, volviendo a las clases de la semana pasada sobre la transmisión multigeneracional. Así que fuiste un feto durante el invierno del hambre holandés y, como resultado, quedaste programado epigenéticamente para tener un metabolismo realmente ahorrador. Todo lo bueno que llegue a tu torrente sanguíneo, lo almacenas.
Eres muy eficaz almacenando nutrientes. Así que unas décadas después estás embarazada. Estás embarazada con tu metabolismo ahorrador. Llevas una dieta perfectamente normal y por tanto tienes niveles perfectamente normales de nutrientes en sangre. Pero, por culpa de este metabolismo ahorrador que es tan bueno sacando nutrientes del torrente sanguíneo para que tu cuerpo los use, por eso, con los mismos niveles normales de nutrientes en sangre, tú te llevabas un porcentaje desproporcionado de los nutrientes y tu feto se quedaba con desproporcionadamente menos.
Y tu feto pasaba por una versión más leve del fenómeno del invierno del hambre holandés y nacía con un metabolismo ahorrador. Y de adulto, al quedarse embarazado, esto se ha seguido hasta los bisnietos de personas así. Con cada generación, el efecto es menos dramático. Pero aquí vemos no solo una transmisión no genética entre generaciones, sino la transmisión de algo que está enraizado en un efecto ambiental prenatal.
Orígenes fetales de la enfermedad adulta
Y esto ha dado lugar a todo un campo nuevo llamado orígenes fetales de la enfermedad adulta, porque resulta que esto es pertinente de muchas maneras. Cómo fue tu ambiente fetal. Uno de los factores que también salió del invierno del hambre holandés y de las hambrunas de China de los años cincuenta fue que pasar hambre como feto aumenta muy significativamente tu riesgo de esquizofrenia más adelante.
Ya llegaremos a cómo podría funcionar eso. Así que el ambiente fetal, el ambiente fetal en cuanto a qué hormonas, y el ambiente fetal en cuanto a lo que pasa con los nutrientes: ¿se aprende dentro del útero? Ya hemos aprendido cómo puedes aprender a hacer algunas cosas ahí dentro. Aprendes a reconocer la voz de tu madre dentro del útero.
Aprendes a reconocer varias cosas ahí dentro, y se ve que esos son efectos epigenéticos. Aquí hay un ejemplo de este aprendizaje dentro del útero. Y en este estudio, lo que se hacía era coger ratas preñadas e inyectar en el líquido amniótico. No en los fetos, sino en el líquido amniótico, inyectando sabores totalmente neutros. Así que de repente el líquido amniótico de mamá sabía a limón, o sabía a canela, o sabía a guindilla, o sabía a quién sabe qué.
Para empezar, esto plantea la cosa que a mí, la verdad, me resulta inquietante: la idea de que cuando eras un feto te estabas bebiendo parte del líquido amniótico de mamá, y en fin, lo que sea. Aun así, así es como funciona. Así que, si eras un feto y había menta, mentol, sabor a vapor, lo que fuera, en el líquido amniótico de mamá, de cachorro preferías ese sabor.
Aprendiste algo dentro del útero sobre eso. Eso es parte de ello. Vale. Así que ahora vemos una posible manera de resolver este problema. Solo miro la hora. Una posible manera y, de paso, leyendo sobre esto me encontré con uno de los mejores términos de la historia. ¡Superfecundación heteropaterna!
Y me lo he memorizado. Lo voy a usar esta noche en la mesa del comedor. Es el caso profundamente raro en el que sigo señalando a los gemelos dicigóticos del otro lado de la pizarra. El caso raro en el que tienes gemelos dicigóticos con padres distintos, en el que la madre se apareó con dos individuos distintos, y competencia espermática.
Y resultó que había dos óvulos por la división y los dos fueron fecundados por el esperma de hombres distintos. Y así tienes la superfecundación heteropaterna. Y no tengo ni idea de qué implica eso ni cuáles son sus consecuencias, pero me pareció un término muy chulo. Así que ahora estás mirando este enorme factor de confusión del ambiente prenatal, el ambiente prenatal, y ahora se te ocurre una solución.
Los genetistas del comportamiento se inventan una solución para controlar esto, como sigue. Así que miras a tu madre y miras a tu padre, y lo que sacaste de cada uno de ellos fue el 50 % de tus genes, herencia igualitaria. Y por tanto, la misma aportación genética de cada uno. ¿Y cuál es la diferencia?
El truco para separar genes y ambiente prenatal
De tu padre, sacaste los genes. De tu madre, sacaste los genes más el ambiente prenatal. Ah, pues compara cuánto se parecen los rasgos entre madre y descendencia y entre padre y descendencia. Y si ves más rasgos compartidos con la madre, a pesar del mismo legado genético de cada uno, si ves más en común con la madre, estás viendo un efecto prenatal.
Esa es la única diferencia. La única diferencia, porque por lo demás estás recibiendo tus genes mitad de cada uno. Así que eso se presentó como una solución maravillosa a este problema, salvo que tenía todo tipo de problemas. Todo tipo de cosas interesantes pasando. Primer problema. Estás estudiando a este individuo y estás intentando ver cuánto tiene en común con el padre, cuánto, por ejemplo, en el plano de cómo funciona el páncreas, cosas de ese tipo, qué similitudes, qué concordancia tiene con el padre, qué concordancia con la madre.
Y ves muchísimo más compartido con la madre. Ah, pues eso es un efecto ambiental prenatal. Y le restas cuánto más tiene en común con ella que con él. Y lo que sobra es lo génico. Simple. Totalmente directo. Estupendo. Por fin tienes controlado eso. Así que, primer problema que aparece.
La paternidad incierta y los amish
Esto va a sonar frívolo al principio, pero le ha costado a la gente que hace genética médica como generaciones de progreso. Así que los miras y tienes que hacer esta pregunta. ¿Este tipo es de verdad el padre?
¿La persona que dice ser el padre es de verdad el padre? Porque a una tasa sorprendentemente alta —me estoy olvidando del número de cuando salió todo eso de las pruebas de paternidad por ADN, pero no lo sé. Me lo estoy inventando, pero algo como un 10 a 15 % de los embarazos implicaban esperma de alguien que no decía ser el padre, de otro individuo.
Así que eso complica todo muchísimo, porque estás intentando dar sentido a la herencia igualitaria y ni siquiera sabes si el tipo es el padre. Preguntárselo a él es un método bastante malo para saberlo. Y esto ha plagado por completo los campos de la gente que intenta aislar marcadores genéticos de distintas enfermedades, distintos trastornos psiquiátricos, cosas de ese tipo.
Y, como resultado, cualquiera que hace esta investigación tiene el mismo amor exacto. Tiene la misma pasión exacta, que es conseguir un laboratorio en algún sitio del oeste de Pensilvania y poder estudiar a los amish. Los amish son geniales. Los amish son como el regalo de Dios para los genetistas médicos, porque para empezar son muy, muy sanos.
Tienen uno de los estilos de vida más sanos que hay en Occidente y viven muchísimo. Lo siguiente es que tienen familias grandes. No tienen restricciones a la reproducción y no usan anticonceptivos. Así que la mujer amish media tiene ocho o nueve hijos. Así que estás viendo algo parecido al máximo potencial reproductivo de los humanos en medio de una dieta sana.
Lo siguiente es que no tienen tasas altas de abuso de sustancias. Así que eso no está confundiendo las cosas. Pero lo mejor de todo es que, en el país amish, si el hombre dice que es el padre, hay bastantes probabilidades de que sea de verdad el padre. Así que a la gente le encanta estudiar a los amish, y es fantástico y salen todo tipo de cosas de ahí, porque, entre otras cosas, es poco probable que te estrelles de repente contra un muro intentando dar sentido a los efectos ambientales dentro del útero cuando en realidad estás mirando a un padre que no es el padre.
Como contraste interesante, la enfermedad neurológica, la enfermedad de Huntington, que es el trastorno genético más puro de la neurología. Y años atrás, la gente pasó años y años intentando conseguir un primer marcador genético para ella en una población que tenía la incidencia más alta de enfermedad de Huntington de todo el mundo. Resultó que era una aldea pesquera de Venezuela con una composición altísimamente, altísimamente polígama/poliándrica.
Así que fue un infierno averiguar quiénes eran los padres reales, y eso retrasó el trabajo durante años. Vale. Así que la primera, la obvia: si usamos la estrategia de que si tienes más en común con la madre que con el padre, eso representa cosas del ambiente prenatal, sí, sí. Asegúrate de que él es de verdad el padre.
Lo siguiente que se va al garete es esta suposición: que estás recibiendo la mitad de tus genes de cada progenitor, porque no es así. Estás recibiendo más genes de tu madre. ¿Cómo funciona esto?
Las mitocondrias rompen el reparto 50/50
Vale, esto es increíblemente emocionante porque aquí dibujo mi primera mitocondria del curso. Las mitocondrias, las centrales energéticas de la célula, como todos sabemos. Las mitocondrias ahí al lado del núcleo, con su ADN de doble hélice, todo eso. Pero un hecho poco conocido para quienes no están familiarizados con la complejidad de las mitocondrias: las mitocondrias tienen sus propios genes; tienen sus propios genomas.
Son minúsculos comparados con el genoma de aquí, pero codifican 20 o 30 genes distintos. Pero son importantes. ¿Qué hacen las mitocondrias con genes propios? Y aquí vemos uno de los grandes momentos emocionantes de toda la evolución, cuando te dice que las mitocondrias eran antes organismos separados. Eran independientes, y tenían sus propios genes, salvo que entonces eran azules en vez de mitocondrias rojas.
Y en algún punto del camino, este hito increíblemente importante, el tratado, la tregua, el tratado endosimbiótico que se firmó entre células que podían ser atacadas por mitocondrias y que intentaban matarlas, y que en vez de eso les dieron la bienvenida a las mitocondrias para formar parte de estas células eucariotas. Todos salieron ganando. Las mitocondrias tenían toda esta coraza alrededor y las mitocondrias eran mucho mejores generando energía.
Así que tienen que ver con la fosforilación oxidativa. No te asustes. Las mitocondrias aportaban más energía. Fue beneficioso para todos. Esto lo propuso una investigadora de la Universidad de Massachusetts, Lynn Margulis, que llegó y dijo: «Apuesto a que esto es lo que pasó». Y la gente pensó que estaba loca y todo eso, pero se ha demostrado desde entonces.
Y es exactamente como funciona. Así que en cada una de tus células tienes el núcleo con tu ADN, y de tu madre, y esto y esto. Y en cada una de estas células también tienes mitocondrias con un poquito de ADN propio. Así que aquí tenemos un óvulo esperando a ser fecundado.
Y aquí tenemos mitocondrias con su ADN. Y aquí tenemos el espermatozoide con su ADN nuclear, exactamente igual. Pero en el esperma no recibes mitocondrias o, si las recibes, en cantidades minúsculas. Así que de repente, el ADN nuclear —esto no debería ser una doble hélice, ignora eso—, estás recibiendo la mitad de tus genes nucleares de cada progenitor, pero todos tus genes mitocondriales los recibes de tu madre y, cuando se hace la cuenta, sale que en realidad alrededor del 52 % de tus genes son de la madre y alrededor del 48 % del macho.
Así que eso es una complicación. Siguiente complicación, de la que oímos hablar la otra semana: esas cosas raras que toqué muy por encima, esos genes improntados, donde funcionan de manera distinta. Se heredan de forma distinta según de qué progenitor los recibas. Así que eso desequilibra el simple 50/50. Eso es todo lo que hay. Eso tiene que ver con eso.
Los genes improntados
Luego, lo siguiente que notarás es un punto crítico en este diagrama, que es que este óvulo gigantesco, que es un montón de veces más grande que un espermatozoide, está lleno de factores de transcripción y enzimas de corte y empalme y todo eso. Mientras que la gente solía pensar que no encontrarías nada de eso en un espermatozoide, pero encuentras unas pocas cosas aquí y allá.
Es decir, estabas heredando de forma desproporcionada el perfil de regulación génica de tu madre por encima del de tu padre. Y todo lo de la semana pasada, si lo reduces a un mensaje, es: la regulación de los genes es al menos igual de interesante que los genes en sí. Estás recibiendo prácticamente todo tu fenotipo regulador de tu madre. Así que puede que este no sea el padre, y por el ADN mitocondrial ya de entrada —52 % frente a 48 %— y luego una diferencia enorme entre sexos en la maquinaria reguladora que llevas.
Y lo que eso acaba significando es que no puedes simplemente inferir un efecto prenatal diciendo que si hay más en común con la madre que con el padre, eso es el efecto prenatal, por culpa de todas estas cosas. Y lo último que lo complica es que la gente solía pensar que no encontrarías marcas epigenéticas en el esperma, y ahora la gente se está dando cuenta de que algo de eso puede entrar.
Vale. Déjame mirar la hora, que estamos en los minutos finales. Así que lo que estamos viendo aquí es que estos son problemas enormes de los estudios de gemelos. La suposición de que los gemelos monocigóticos y dicigóticos se crían de forma equivalente, que no es el caso. Y luego todo este universo de efectos prenatales. El ambiente no empieza al nacer.
Ese es el gran problema de los estudios de adopción. Ahora, hay más problemas con los estudios de adopción. Fíjate otra vez en esta suposición: vale, en la adopción, lo único que sacas de tu madre son genes. No, acabamos de ver nueve meses de ambiente. De tus padres adoptivos lo único que sacas es ambiente, ningún gen. Y esa suposición es completamente falsa porque, entre otras cosas, las agencias de adopción tienen políticas estandarizadas que encuentras en varias organizaciones y en directores de agencias de adopción y cosas así, que son: cuando es posible, intentas colocar al niño en una familia que sea demográficamente, étnicamente y racialmente parecida a la madre biológica, si es posible.
Es decir, siempre que se puede, colocas al niño en una familia adoptiva que tiene más en común biológicamente con la madre biológica de lo que sería puro azar. Estás sesgando intencionadamente en la dirección de: no es verdad que de la madre adoptiva solo saques ambiente. No sacas nada biológico, nada de genes, porque estás preseleccionando poblaciones que tienen similitudes genéticas.
Y estas son políticas declaradas en las agencias de adopción: que intentas emparejar siempre que es posible. Así que ese es un factor. Ahora, otra característica sutil de los estudios de adopción, y es algo llamado el problema del rango restringido, que es: ¿quién adopta niños?
El problema del rango restringido
¿Quién puede permitírselo? ¿Quién tiene la energía? ¿Quién tiene la mentalidad? Lo que sea. Y lo que encuentras es que los padres adoptivos tienden a ser más homogéneos que los biológicos. Tienden, de media, a tener más educación, niveles de ingresos más altos, estructuras familiares más estables, tasas más bajas de abuso de sustancias y de problemas de salud mental, porque hay un filtro previo para eso cuando intentas que te aprueben como padre adoptivo.
Así que, cuando hay una adopción, ya hemos visto que no solo pasa que estás recibiendo mucho ambiente de tu madre, el ambiente prenatal, sino que además te seleccionan para compartir rasgos biológicos con tu padre adoptivo siempre que se puede. Y van a ser mucho más homogéneos de media que el conjunto de personas del grupo de padres adoptivos frente al grupo de padres biológicos.
Así que, lo que vemos con todo esto es que sí, con todos estos factores de confusión, con estudios muy cuidadosos puedes ver rasgos que tienen componentes genéticos fuertes, y eso probablemente es perfectamente fiable. Probablemente sea una conclusión bastante segura que los componentes genéticos son más débiles de lo que los estudios afirman a menudo con mucho optimismo.
Cierre: qué se puede concluir
Y debo señalar que esto va sobre todo de rasgos que son mazazos. Riesgo de esquizofrenia, riesgo de abuso de sustancias, riesgo de un perfil de personalidad marcado. Todo esto es para puntos finales fáciles de medir. Lo más sutil es mucho, mucho más difícil de hacer. Vale. Así que, esencialmente, todo lo de hoy iba de: cómo empiezas a tener confianza en que estás viendo un componente genético de una conducta, y de ver todas las limitaciones de este enfoque.
Y la genética del comportamiento antes era espantosa y completamente ajena a estos problemas enormes, y hoy es una ciencia muy sofisticada. Pero, vale, ¿cómo saber si hay un componente genético? Lo que hacemos la próxima vez es pasar ya a cómo saber cuánto de grande es el componente genético.
Y vamos a llegar a uno de los conceptos más sutiles, uno de los más difíciles, uno de los más importantes de todo este curso el miércoles. Cosas difíciles. Pero ahora construyendo sobre, sí. Sí. Sí. Vale. Hay algún componente genético. ¿Cuánto?
08 · Genética del comportamiento (2)
La heredabilidad no es el destino
Cuánto pesan los genes, por qué ese número caduca al cambiar de entorno y qué papel tiene el azar.
Lectura de 1 minuto
- Que un rasgo se herede (el promedio de la población) y su heredabilidad (la variación alrededor del promedio) son cosas distintas y pueden ir en direcciones opuestas.
- Cinco dedos: rasgo muy heredado con heredabilidad casi nula, porque tener cuatro o seis dedos lo causan los accidentes, las toxinas y los fármacos.
- Llevar pendientes en Akron en 1950: rasgo poco heredado con heredabilidad altísima, porque lo decidía tener dos X o una X y una Y.
- La puntuación de heredabilidad, H al cuadrado, mide cuánta de la variación de una población explican los genes, y solo vale para los entornos estudiados.
- Cuantos más entornos se estudia un rasgo, más baja sale la heredabilidad: el mismo helecho da un 100 % en el Gobi y un 100 % en el Amazonas, con alturas incompatibles.
- Tres laboratorios con jaulas, pienso y manipulación idénticos midieron al mismo ratón: los resultados no se replicaron.
- La interacción gen-entorno se reconoce por la palabra «depende»: la PKU solo daña el cerebro si la dieta lleva fenilalanina.
- El transportador de serotonina, FADS2 y MAO-A solo tienen efecto con el entorno adecuado: estrés, lactancia materna o maltrato grave.
- El azar añade una tercera fuente de diferencias: el movimiento browniano reparte los factores de transcripción al dividirse la célula.
- En los GWAS la altura acumula más de 12.000 variantes implicadas, y la desventaja de las chicas en matemáticas desaparece en los países con más igualdad de género.
Dos palabras que no son sinónimas
Que un rasgo se herede es una afirmación sobre el promedio de una población; la heredabilidad es cuánta de la variación individual alrededor de ese promedio explican los genes, y se resume en H al cuadrado.
Cinco dedos es un rasgo muy heredado, pero la variación —cuatro o seis dedos— la causan los accidentes, las toxinas y los fármacos: heredabilidad bajísima. Llevar pendientes en Akron en 1950 es lo contrario: lo decidía la cultura y, en cada individuo, tener dos X o una X y una Y.
La heredabilidad caduca fuera de su entorno
Una puntuación de heredabilidad describe un solo entorno. El helecho del Gobi, con tres variantes del gen de la altura y sin variación ambiental, da un 100 %; en el Amazonas da otro 100 %, con plantas diez veces más altas. Al juntar los datos, el mejor predictor ya no es el gen sino el sitio.
El ensayo multicentro del ratón lo llevó al extremo: ocho cepas endogámicas en tres laboratorios con la misma jaula, lecho y pienso. Aparecieron diferencias sistemáticas entre laboratorios.
«Lo que encontraron fue una falta total de replicación entre estas cepas en estos sitios distintos»
El gen que depende del entorno
Si un gen funciona distinto en entornos distintos, preguntar «¿gen o entorno?» no tiene respuesta: la señal es la palabra «depende». La fenilcetonuria impide descomponer la fenilalanina; sin tratamiento daña el cerebro, y con dieta sin fenilalanina el efecto de la mutación es nulo.
La misma estructura reaparece: el transportador de serotonina predice depresión solo con estrés acumulado; el perfil del genoma entero, en médicos internos, solo bajo estrés; FADS2 influye en el CI solo con lactancia sostenida; y MAO-A, en violencia antisocial solo con maltrato grave.
«Este estudio histórico siguió a miles de personas desde el nacimiento hasta la juventud»
Los humanos somos la excepción
Cada especie vive en uno o dos entornos; la nuestra, no: el desierto, la selva, el Ártico y el Ecuador. Ninguna especie es ambientalmente tan variada, así que cualquier heredabilidad humana medida en un solo entorno está sobreestimada.
La tercera pata
A genes y entorno se añade el azar. El movimiento browniano reparte los factores de transcripción de forma impredecible al dividirse el huevo, y las células hijas quedan con perfiles de regulación distintos. Caleb Finch lleva media carrera documentando esa fuente de variación.
De abajo arriba: los genes candidatos
La primera estrategia estudia un gen cada vez, elegido por su relación ya conocida: el receptor de vasopresina de los topillos, donde monogamia y poligamia dependen del promotor y no de la secuencia; y el factor BDNF, con el riesgo de depresión y de ansiedad.
Su límite es buscar donde hay luz: la revisión de una década de GWAS psiquiátricos muestra la misma variante prediciendo trastornos distintos, y DISC1, interrumpido en la esquizofrenia, vale igual para el bipolar y la depresión. Y hay genes que codifican la libertad respecto a los genes: el trabajo de de Bivort con moscas describe una variante más sensible a que se interrumpa la unión. La corteza prefrontal no madura hasta los 25 años: es la parte menos esculpida por los genes.
«En una versión se agarraba muy fuerte a lo que se une ahí y en la otra no tanto»
De arriba abajo: los GWAS
La segunda estrategia mira el genoma entero y sus puntos variables, los SNP. La menarquia empezó con un puñado de loci y las cifras crecen: 300 en el índice de masa corporal, más de mil en el logro educativo, más de 12.000 en la altura. Todas juntas explican una fracción pequeña de la varianza: un 6 % en la menarquia, un 12 % en la altura.
Variantes implicadas en menarquia, índice de masa corporal, logro educativo y altura, en el orden en que la clase presenta las cifras.
Quiénes salen en este tema
La herencia clásica y su excepción
- Gregor Johann Mendel — Fraile agustino y fundador de la genética clásica, la de los guisantes. Su regla —mitad de los genes de cada progenitor, sin importar de cuál— es justo la que rompen los genes improntados cuando su expresión depende del progenitor de origen. Wikipedia
El conflicto dentro del feto y el gen de la libertad
- David Haig — Biólogo evolutivo del Departamento de Organismic and Evolutionary Biology de la Universidad de Harvard. Formuló la teoría del conflicto por parentesco en la impronta genómica: los genes de origen paterno empujan hacia un feto mayor y los de origen materno frenan esa demanda. Trabajo de 1991
- Benjamin L. de Bivort — Biólogo de la Universidad de Harvard que estudia la variabilidad conductual individual en la mosca de la fruta y su control genético. Es el único investigador con nombre al que la clase atribuye un gen que codifica cuán libre es un organismo del control genético: la teneurina A. Trabajo de 2015
El azar como tercera pata
- Caleb E. Finch — Gerontólogo de la Universidad del Sur de California (Escuela de Gerontología Leonard Davis), conocido por su trabajo sobre las contribuciones estocásticas al desarrollo y al envejecimiento. La clase lo cita por haberse pasado media carrera mostrando el papel del azar en los resultados biológicos. USC
Las dos personas sin nombre
- Un premio Nobel — La clase no lo nombra. Cuenta que conversó con él unos 45 minutos en el MIT, que trabaja en genética de la conducta y en las bases moleculares del comportamiento, y que al oírle contar el ensayo de los tres laboratorios despachó el resultado diciendo que «no saben hacer los test». La auditoría del curso solo anota candidatos posibles, ninguno confirmado.
- Un genetista de la conducta veterano — La clase tampoco lo nombra. Le corrigió un supuesto suyo: que la heredabilidad se desploma siempre al añadir entornos nuevos. Puede subir, y el profesor reconoce que no entendió su explicación. Sin nombre ni filiación en la transcripción.
Leer la clase entera, palabra por palabra
Transcripción automática del vídeo, sin corregir: solo la hemos limpiado de ruido del subtítulo, maquetado en párrafos y puesto los títulos que él mismo va anunciando. Los estudios y las citas se dejan en su inglés original y se pueden pulsar.
Traducción al castellano automática: si un matiz importa, comprueba el original inglés.
Repaso: qué sabe ya la genética de la conducta
Thanks to the last couple of weeks, you are now not only all card-carrying evolutionary biologists, but uh, card-carrying molecular geneticists. And now you are carrying half a card about behavior genetics. What do we know from Monday?
It's a different bucket. It's a different disciplinary approach than what we've seen before. Rather than the evolutionary biologist indirectly inferring that there's genetic influence, the molecular geneticist showing how that might work on a nuts-and-bolts level. Behavior genetics about, so how do you figure out if a behavior has a genetic influence and how much of an influence?
What we saw Monday was the usual array of approaches: twin studies, adoption studies, identical twins separated at birth, the greatest thing on Earth. Um, hopefully you'll read a couple of the uh, things that I posted. One about the pair separated at birth that I referred to the other day. The other, just a totally amazing switched-at-birth story.
Okay. So what we were left with was the rigorous sort of stuff to go through the criticisms of twin studies, of adoption, prenatal environmental effects, non-random assignment in adopting, that sort of thing. What we were left with is, so good. Now we've got a reasonably good set of tools and being careful with the caveats of figuring out, yeah, is there a genetic influence on this behavior?
And what we go to now, today, is the vastly more controversial issue of just how much of an influence. And this involves, um, I think it's fair to say, the most ungraspable, flowing between your fingers, difficult concept of the entire class. And every other year or so, I have to stay up late the evening before to make sure I screw up explaining it in a completely new way.
But this very difficult thing of what to make of certain researchers in behavior genetics saying, "This is how much genes have to do with this," and whether that's really the case or not. What this all revolves around, and here's the agonizingly important distinction between a trait that is inherited and the heritability of the trait.
Dos cosas que no son lo mismo: rasgo heredado y heredabilidad
Quick, write that down on your hand with a marker so that we will know these are two incredibly different things. The whether, whether there is an inheritance to a trait. Let's say whether the trait is inherited, is all sorts of stuff which at the end of the day, we're not really interested in.
Is a trait inherited? Which is to say, is the average trait in this population reflecting genes? What do genes have to do with the average of some trait? Okay, what do I mean by this?
And this is usually expressed between species. Genes have to do with the fact that the average intelligence of a human (parenthesis is very indirectly measured with IQ with a bazillion caveats) it is an inherited trait, meaning that genes have something to do with the average intelligence of a human being higher than the average intelligence of a royal fern from last week.
Genes have something to do with the fact that the average human has two eyes and spiders have eight. Genes have something to do with the fact that the average elephant has two tusks and we don't have any of them. That we have 32 teeth and sharks have 300. We don't really care about this.
When we are arguing about what genes have to do with behavior, we're really, really not that concerned about the fact that we're smarter than ferns and let's figure out how much smarter we are. That's what focusing on traits that are inherited is about. And we're going to mostly ignore that because it's mostly boring because it tells you about the average.
The average of a trait in our species, in a population, in a group, whatever. We're not interested in the average. We're not interested in the fact that with this thing called an IQ test, this construct tells you the average person averages out to about 100. We're, we're interested in the individual differences. We're interested in the explanations for those who are way above or way below or way to the left or way to the right of the average.
And we're asking not how much did genes have to do with the average, how much of the variation around the average is explained by the genes. That is what heritability is. And people in the business then generating a heritability score. The fact that a trait is inherited has nothing to do with whether you have more or less or a different flavor of it than the next person.
The fact that somebody may have more or less or left or right of the average is what heritability is all about. Okay. So, just to give you a sense, we now enter probably the most confusing next 10 minutes of the course to see the distinction between a trait being inherited and the heritability of a trait and how easy it is to confuse the two and the unexpected, totally counterintuitive places this might bring you to.
All right, here's what we got. We've got a first thing. We've got the fact that like we're a species with five fingers on each hand. We've got five fingers and when you look all across all of humans averaged out, you know, it's pretty close to an average of five fingers. And genes have something to do with the fact that we have five fingers and seahorses don't and all of that.
Cinco dedos: rasgo heredado con heredabilidad nula
That's telling us about that this is an inherited trait. The fact that the average human has five fingers due to a genetic thing that explains why camels don't. So we see that the number of fingers we have, the average of five, is a highly inherited trait. But now let's talk about variation around the five.
People who've got four fingers, people who have six fingers. What is that about? Four fingers? That's mainly because like you were sloppy with a power saw at some point or other. Occupational hazards, some such thing. Six fingers?
What people discovered in the 50s and 60s that a whole bunch of environmental toxins could cause polydactyly in offspring, in kids, and six feet. In other words, how do you explain cases of four fingers or six fingers?
Not genes, environment, occupation, toxins, drugs, whatever. And thus, we have this completely paradoxical business that the fact that the average human has five fingers reflects the fact that it is an inherited trait. But the causes, the most common causes of more or less than five fingers, is completely unexplained by genes. Heritability is very, very low.
Okay, there's some rare mutations where you get a different number of genes or whatever, but for our purposes, we have this very bizarre realm where this is a highly inherited trait, an average of five fingers, but the variation around the five has almost nothing to do with genes. Let's translate that into English.
So, you're trying to understand why these humans have five fingers and how all of that works. And you say, "Well, in order to make sense of uh, why it's five fingers, if I could know one fact and one fact only, how we get an average of five, I want to know about the genes because, ooh, we just learned the one fact, one fact only, about camels and figured out why they don't have five fingers." If I want to understand the variation around the average of five and you want to know one fact and one fact only, you don't want to know about genes.
You want to know about environment. Thus, the average of five fingers reflects a highly inherited trait due to genes. The fact that variation around five has almost entirely environmental causes means that heritability is extremely low. Good. Let's take an even more bizarre uh, example here going in the opposite direction. It is 1950 in Akron, Ohio, and you are a behavior geneticist interested in the prevalence of wearing earrings in your human population as drawn here and disconnected earring.
Pendientes en Akron, 1950: justo al revés
Who wears earrings? What's the average percentage of the population that wears earrings? And you do lots of studies and it turns out there's about a 50% average, 50% average in there. Does 50% does the fact that humans average 50% earring wearing in Akron in 1950, does that reflect genes?
No, not in the slightest. That reflects all sorts of cultural stuff there, things of that sort. So, it is not a heavily inherited trait, the fact that the average is 50%. Now what about the variance?
The people who are above the 50% and the people who are below. And that is entirely explained by genetics. Which is to say in 1950 in Akron, Ohio, if you had two X chromosomes, you wore earrings. And if you had an X and a Y, you wouldn't be caught dead wearing earrings. Variation around 50% is entirely explained by genetics.
I can know one fact and one fact only about what the average incidence of earrings in this population. You don't want to know about genes. Just like learn about culture, mores or what I. Ooh, 1950s Akron. I want, I can only know one fact and one fact only as to whether or not this person deviates in the more likely than 50% or less likely than 50%.
All I want to know is a genetic fact. Does this person have an XX or are they an XY? Thus, earring wearing in 1950 was not a particularly highly inherited trait. Yet, it had enormously high heritability. Okay, absorb this for a few minutes because this is really critical. We are not interested in the fact that we've got five fingers and alligators don't.
We want to know what happens when you occasionally you see a person with four or six. Um, we are not interested in the fact that about 50% of the population was wearing earrings back then. We're interested in the fact that the genetic factor is enormously predictive of who would be wearing earrings and who not.
A highly inherited trait with low heritability, a not particularly inherited trait with high heritability. Absorb this. Be able to explain this. And I can now gasp in relief that I've managed to get through this part because this is the most damn counterintuitive, confusing thing. How do these go in opposite directions?
What is this about? Keep translating it into if you know one fact and one fact only about the number of fingers, you really want to know something about environment. If you want to know about earring wearing on an individual level, you really want to know about genetic information. So, we are very rarely really interested in inherited traits.
The average whatever we have compared to the average for some other species. And what we always want to know about is individual differences. That's what, that's what we want to know about. So, how do you begin to evaluate this?
And this is where you come up with a heritability score. Heritability score. This whole statistical analytical thing where you wind up getting a number, heritability score, usually written as H-squared, a heritability score. How much of the variation in this population about a trait is due to genes?
La puntuación de heredabilidad, H al cuadrado
How much of the variation is explained by genes? So what would this look like? So you get some, some naturalist who goes out and lives in the Gobi Desert and what they're interested in is a whole study. They've got three different types of plant, same type of plant, three different genetic makeup of the plant.
El helecho del Gobi y el helecho del Amazonas
So same species, three different versions of the height gene. The height gene. And you're interested in how tall the plants are going to grow out there in the Gobi Desert. So you got your fern with a version of the gene, the fern with B, the fern with C, or you've got a hundred zillion of each.
You got your populations with three different gene variants where you're measuring height. And you ask this simple question here of like, if you want to be able to predict how tall this fern is going to grow in the Gobi Desert, you can only know one thing. What do you want to know?
What version of this gene does the plant have? You get 100% predictability merely having this piece of genetic information. Note conveniently, there's no variation whatsoever. Every single one of these grows to the exact same height. So, whoa, look at this. Merely by knowing what gene variant this particular plant has, you've got 100% predictability as to how tall it's going to be.
100% heritability, heritability score of 100. So that's wonderful. You come back home from the Gobi Desert and you present this at a conference and people are praising you and carrying you around in a sedan chair because of what an amazing, wonderful finding it is. And you put it up in a poster session.
You summarize all your work in a poster that explains how this trait has 100% heritability here. And then you look at the person standing next to you and with horror you realize they've gone to the Amazon where they've studied the same fern with the same gene variants and they're measuring how high the plants grew and instead of ranging from one to three units, they're from 10 to 30.
Oh my god. And what have they concluded? What are they being celebrated for? The fact that they've just done this study and shown that it has 100% heritability. Fantastic. Fantastic. Except the two of you standing next to each other notice that this is not easily reconcilable. How is it possible to have 100% heritability in terms of growth and there's like an order of magnitude difference in height when comparing the Gobi Desert with the Amazon?
Oh, crap, you both say because you now feel obliged to combine your data which will now look like this: variant A, B, or C. And we have the effects of that on growth in the Gobi Desert and the effects of it in the Amazon. And now you want to say, if I want to be able to predict how tall a plant is, I could know one fact and one fact only.
I could know what version of this gene they have or I could know whether we're in the Amazon or the Gobi Desert, which gives you more predictability. Obviously, this environmental information because there's a massive difference. So, if the entire universe consisted of you and your acolytes studying ferns in the Gobi Desert, you would conclude that height is a trait with 100% heritability.
And meanwhile, the rival band, the Amazonian scientist, blah, blah, blah, all of that. And it's only when you put the two together. It's only when you study the same trait in more than one environment that you suddenly see heritability is actually way less than you thought beforehand. What have we just started to discover here?
La heredabilidad solo vale para el entorno estudiado
Which is all you can say about the heritability of a trait is what you see in the environments in which it has been studied. You can only say it about that. And you may have come away and you could generalize about the Gobi Desert and the Mojave Desert and the Sahara Desert. And until you look in a very different sort of environment, you have no clue that your heritability scores are totally inflated and make no sense.
The more different environments you study a trait in, virtually by definition, the lower your heritability score is going to be because, and consider the opposite, you're a good scientist, you know how to do science 101. Then what do you do as a result?
You control things. You study it under controlled circumstances. So it's the same humidity and the same temperature and the same proximity to a McDonald's or whatever. You control your variables very carefully. And what you've just done by doing that is made it impossible for you to discover that things are very different when one of the variables is different that you get a very different outcome.
The problem that we tackle immediately here is heritability scores only tell you about the environments that you've studied. And the more of them you study, the lower the heritability score is likely to plunge. Actually, some years ago, I said it's guaranteed, the more environments, the more it plunges. And some behavior geneticist who is very august and intimidating told me that's not actually the case.
La objeción del genetista augusto
Sometime it could actually increase. And he explained to me how and I could not understand a word he was saying. But in any case, what we see here is as a general rule, the more different environments you study a trait in, the less impressed you should be with genes. Translated, the lower your heritability score is going to be.
So what this is telling us is in your controlled experiment, there can be some extraneous factor that turns out not to be all that extraneous. Oh, you get a massive different outcome if, oh, you switch to a different sort of environment if you go from the desert to a rainforest. And what a theme is in our business of all of this biology behavior stuff is things that logically seem like extraneous factors that you could control for or discount often turn out not to be that extraneous, often turn out to be exactly the critical thing.
Okay, let's give you a sense of this. There was this renowned study 20 years ago, 30 years, in Science. And it was this team of behavior geneticists. One group was in Oregon, one group was in Toronto, one group was in, I don't know, someplace on the East Coast. But three different labs that all studied uh, this genetically inbred mouse strain and its behavior.
El mismo ratón en tres laboratorios
And this was a mouse strain that had been bred for generations and generations to be aggressive. And actually, they studied a whole bunch of these well-characterized mouse strains. And this strain is famous for its anxiety and that strain is famous for its proclivity towards alcoholism and that, where everybody knows this and there's been a gazillion studies published about each.
And they decided to do something very, very interesting. They got litters of all of these different mice in all three of these locations. This doesn't begin to scratch the surface of how obsessively careful these people were. They wanted to control for everything. So all the mice went to the three different locations came from the same litter.
They were all siblings. They were all the same sex. What else did they control for? Well, let's see. They all got put into the exact same brand of plastic cages. They all got the exact same brand of bedding, commercial bedding that you put on the bottom there. They got the exact same brand of mouse kibble and the same amount and the same expiration date.
But they controlled for even more than this. They controlled for the number of times each one of these mice had been handled by a human over its lifetime. They made sure it was the exact same number in all three of these populations. And then, oh, a slight complication, which is the breeding lab was I think in Michigan or something.
So it was a lot closer to Ontario, I think it was. It was a lot. You could drive the mice there, whereas you had to fly them to the West Coast and the East Coast. Let's control for that because the drive takes a longer time and you jostle more. And so at each place when the mice first got there, they jostled them all the same amount and they transported them the same way and they controlled for everything.
And all the researchers in the three labs were identical triplets who had been separated at birth and they all had the same brand of underwear on that day. And you've now controlled for everything. And of course, the prediction now is like a good behavior geneticist running on the initial assumptions of the field is you've gotten rid of all sorts of these extraneous, extraneous variables and now you're going to see so purely, you're going to see the exact same behaviors and the same numbers in these three different populations.
How much alcohol needs to be put in their water before they become dependent? How bright of a light is needed before they get anxious and run to the corner? All, all these, and you're going to see like totally pure, clean evidence of the genetic input into it. And what did they see instead?
Big surprise. They got totally unreplicated findings across these strains in these different locations. A few of them turned out to be the same. The aggression-prone strain was more aggressive in two out of three of the locations. Um, you know, in one of them, all three locations showed what it was supposed to show, but with massive differences between the three places.
In one of the endpoints they looked at, the strain that was supposed to be like least aggressive was most aggressive and the most aggressive was least aggressive. Oh my god. What this means is you controlled for all of that stuff and there was still stuff floating around in there as variables. There was still stuff contributing to this that nobody could even figure out.
They went crazy. Did they all have the same marker pens? Did they all like exhale at the mice the same number of times? They controlled for all that stuff. And what you saw there was sometimes environmental factors that make a difference are so subtle that even in a crazily ambitious study like this, people didn't think of figuring out.
They controlled temperature in the room and humidity and average number of radioactive whatevers bombarding from Alpha Centauri, all of that. And still these very, very accomplished behavioral scientists were uncovering there were factors they couldn't even identify. What that is showing is you see the outcome. You see a heritability score in one environment and you've got like next to no means to confidently decide what it's going to look like in the next environment.
Because even if the next one is 3 feet away in the Gobi Desert instead of the Amazon, there may well be some variable in there that makes a huge difference. And it winds up being a qualitative one. If all you saw was, well, look at this. In both of these environments, A grows shorter than B grows shorter than C.
So, you know, we're still seeing gene variants. Gene variant C still has a whole lot to do with encouraging a plant to grow. No. In some of these studies, you change the environment and it's suddenly C is smaller than B is smaller than A. It goes, it's not just, ooh, quantitative, well, this is the relationship, it's just more powerful in some environments than you get completely different relationships coming out there.
Un premio Nobel que no se dejó sacar del cubo
And I had a singularly interesting experience with this, um, and that I was lecturing once at MIT and was like having to make conversation for about 45 minutes with this very, very scary Nobel laureate who's done some extremely interesting work on behavioral genetics, molecular bases of behavior, all of that. And what he has spent all his years on is showing here, we're showing which gene has something to do with this in the brain and all of that.
And I said, I, I like stupidly said, "Whoa, did you see that study a few months ago in Science, the one with the three different locations?" And as the first interesting thing, he had not read it. He did not know about it. So I explained it to him and went through all these findings and what it was supposed to be telling him was, whoa, environmental variables not only can be enormously powerful reversing the rankings of effects, but they can be so subtle that even an obsessively crazy careful study like this couldn't pick up what were making the differences.
And what he was supposed to do at that point was fall down on his knees and say, "My entire life has been a sham and I have way underestimated the role of environment and this is," and what did the guy say instead?
He looked at me with sort of dismissive irritation and he said, "Huh, obviously they don't know how to do the tests. They screwed up the tests. These are three of the best labs." This was his response. No, because we know that genes are highly, highly influential about the variability because there's these very high heritability scores.
And his response was, "Eh, they don't know what they were doing. They didn't know how to do the testing." So what we see is this theme of when you have studied something, you can only make a statement about its heritability in the environment or environments in which you studied. And now study it in an additional environment, a second, a third, a tenth, and you may get quantitatively different results.
You may get qualitatively different results. It may be due to variables that you never even figure out like in that study with the three different sites. But the most important thing is as you study a genetically influenced trait in more different environments, heritability scores go down. And the big problem is if you're a lab scientist and you're going to publish a heritability score in your behavior genetics study on your inbred whatever it is you're studying in, you don't study in 47 different environments.
You control for the variables and you come out with some magnificent heritability score and what you have now shown is what it is in this single very well-controlled environment. Okay. So in principle that's devastating for making sense of heritability scores of being able to say how much genes have to do with individual differences in height or propensity towards aggression or that, that, ooh, you're consistently overestimating heritability scores because there's always a next-door environment to study it in, in which things are going to be really, really different.
Hooray. So, that's great. That's a great thought experiment. But there's a problem with this. And that like, so what? So what if we've just discovered that like penguins in the Gobi Desert behave differently than penguins in the Amazon or blue whales are very different when they're in the middle of the Congo than when they're in the grasslands of East Africa.
¿Y qué más da? Las especies viven en un solo entorno
So, I'm, yeah. Yeah. Yeah. Obviously, like if species are in very different environments, like all bets are off. But species aren't in very different environments. There's grassland species, there's rainforest species, there's tundra species, there's whatever. It's like, yeah, species. You only find them in like one or two environments because they've evolved to be adapted for that environment until you come to the one exception.
Us humans. We live in desert and rainforest and the Arctic and on the Equator. We live in socialist and capitalist societies and polygamous and monogamous and ones with all sorts of different religious makeups and where today is the first day of the rest of your life or look out for number one. We're incredibly variable.
La excepción somos nosotros
We live in every conceivable ecosystem on this planet, which is to say a human heritability score coming out from a nice well-controlled study in Cambridge with a bunch of freshman psych volunteers kind of thing. By definition, because you were dealing with the most environmentally varied species on Earth, by definition, whatever heritability score you've come up with is so limited as to what you've studied, is so likely to be far, far less because you got to look at humans.
There is no species out there that lives in as many different environments that is more, more widespread in the different types of food, social systems, reproductive systems, blah, blah, all of that stuff. A way of stating that right now is there is no species that is freer from genes affecting individual differences. There's no species that's freer from it than us.
And that's really a critical point to keep in mind. Okay, so this transitions us to something embedded in these findings. What did we just see? Whoa. In one environment, gene variant A is the worst one for growing, and in another environment, it's the best one. Genes work differently in different environments. We know this from last week.
Interacción gen-entorno: la clave está en «depende»
We already know that if you've got a gene who has a whole bunch that has a whole bunch of promoters upstream responsive to different transcription factors which are responsive to different environmental circumstances and these different transcription factors differ as to how much they turn the gene on, how long they turn it on for, what network it's part of.
You are seeing that different environments by way of transcription factors are going to result in this gene functioning differently. A different quantity, a different splicing profile, any such thing. What we're saying is you can't say what a gene does, only what it does in a specific environment. Yeah, we just went through that.
What is implicit in there is this second enormously important concept of gene-environment interaction. Our first concept that's critical today is the difference between inheriting a trait and its heritability. And that a heritability score almost certainly is a lot lower than you think it is, especially when it comes to humans and our variety.
Our second key concept having to do with that, building from that, is gene-environment interactions: the fact that a gene will work differently in different environments or let's state it the way I did two minutes ago, the fact that different environments will regulate the same gene in different ways. Okay, so how do you recognize a gene-environment interaction?
And here's our example. Okay, so you've got uh, two different versions of the gene and you're studying it in three different environments. And what do you see there? What it tells you is regardless of which environment it is, like this version always produces three times as much as that version, regardless of which environment.
So you could know one fact and one fact only about this population. What do you want to know to get the most predictability? Not which environment it's in because that makes no difference. You want to know which version of the gene. That's a version where among other things, and you would say 100% heritability.
If you can only know one fact and making sense of this, you want to know a genetic fact. In contrast here, we say, have the same two different versions of the gene, three different environments. And what you see is in each environment, it doesn't matter which version of the gene you have. It explains zero of the variability, a zero heritability score.
And what you see is it's entirely dependent on which environment. So this is what it looks like where if you need to know if you can only know one thing and one thing only, you don't want to know about which gene version, you want to know which environment. But now, aha, look at our third version.
The same two gene variants, the same three environments. And this is what you see. Ah, well, this is interesting. Gene version makes no difference. Makes no difference here. Changing environment doesn't seem to make much of a difference. But now suddenly, whoa, this has an enormous difference popping out here. And let's translate that into English.
You'd say, "What's the most important thing for understanding these results?" Genetic facts. "What's the most important thing here?" Environmental facts. "What's the most important thing here?" And if you now say, "It depends." It depends on which environment or which gene variant. If you need to use the word "depends," you've just defined a gene-environment interaction because what you see is you can ask, okay, how much of whatever is going to happen here, and you could explain it all by knowing environment, all by knowing genes.
And what you say, "Well, in different environments, the gene works differently. In different gene variants, environments have different effects." This is a gene-environment interaction. And virtually everything falls into this category. So what would some gene-environment interactions look like?
Here's some classic ones and then some more recent, very unexpected ones. Okay, first one, there's a terrible genetic disorder, a mutation in a particular gene where a potentially toxic compound in the brain would normally be broken down into something safe. But because there's a mutation in this gene, it doesn't do that. And this toxic stuff builds up and you get a huge amount of brain damage.
La PKU: un error genético que la dieta neutraliza
This disease, PKU, phenylketonuria. So that's a problem. That's a problem there. And this potentially toxic amino acid, phenylalanine, doesn't get broken down into a safer amino acid. And so the phenylalanine builds up and it's toxic and you have an enormous amount of brain damage and it's a catastrophe. But then people figured out a very simple environmental intervention, which is come up with a diet that has no phenylalanine in it.
And once diagnosing this disease shortly after birth, keep phenylalanine out of the diet and there's no phenylalanine that builds up in the brain. There's no toxicity. The person is completely safe. Ooh, what are the effects of this mutation on brain function?
And the answer is, it depends. It depends on how much phenylalanine is in the diet there because you get completely different outcomes merely by changing the environment. So, classic gene-environment interaction and PKU is a very well-controlled disease by now. Another version of this, and we're going to come to the example in great detail when we get to the depression lecture.
There is a variant on a gene that codes for this serotonin reuptake pump. If that freaks you out, if that is totally like the bizarre alien words, go to the catchup section this week and next week, all that. It's a gene coding for a protein that's got something to do with this neurotransmitter, serotonin.
So serotonin was already implicated in depression because of drugs that work on the serotonin system like Prozac. People were already thinking about serotonin and depression. And it was discovered this gene, this gene for the serotonin transporter comes in two different flavors. And a whole bunch of lab studies of mice and rats and monkeys showed that there was a bad flavor and a good one.
El transportador de serotonina: de ratones a humanos
Ah, not for that. So, you've got two different versions. And if you've got the bad version as a mouse, a rat, or a monkey, you are more likely to get a mouse, rat version, monkey version of depression than if you have the good version. Whoa. Humans have the same gene and the same gene variant.
So, let's go study in humans. And this massive landmark study following thousands of people from birth into early adulthood and knowing which version of the serotonin transporter gene people had. And did you see that if you had the bad version, you were more likely to have a history of depression by the time you were 25 years old?
Yes. Whoa. Big genetic effect. Yes. If and only if you were highly stressed as a child. A gene-environment interaction. In the absence of severe childhood stress, it didn't matter which variant you had. In the presence of a lot of childhood stress, which variant you had made an enormous difference, classic textbook gene-by-environment interaction.
And people have even figured out a bit about how this works. The gene has a promoter that's sensitive to glucocorticoid stress hormones early during development. And the different versions of the gene have promoters that work different. And like people have been figuring this one out. Instead of just looking at what do two different versions of this one gene have to do with depression risk, it was looking at what the profile of your entire genome has to do with your depression risk.
Del gen único al perfil del genoma entero
And it happened that this was carried out in a bunch of medical residents and interns. So plan ahead for this one if that's the direction you're going. And what they saw was a particular genetic profile was a predictor of depression in this population if and only if the person was stressed as hell at the time.
Same exact gene-environment interaction. So what does this gene do? It depends on the environment. What does this environment do? It depends on the gene. More gene-environment interactions. Then there's this cool gene uh, that codes for FADS2. And it turns out FADS2, what is it?
It's FADS2. I never pay attention to this. FADS2. What does this have to do with anything? It turns out there's different versions of it. And depending on which version you have, that influences your IQ. Different versions of the gene influence IQ if and only if you are breastfed for a sustained period of time.
FADS2: la lactancia materna enciende el efecto
What does this gene code for? It codes for a lipid transporting protein which is taking lipids from the milk and among other things delivering it to the brain where it is very useful for brain development. People who know this minutiae, it's particularly useful for formation of myelin sheaths around. And what does this version of this gene have to do with intelligence?
It's got a lot to do with it if and only if the person is breastfed. If not that at all, you don't see an effect. Another one, we will get to this one in the aggression lectures. MAO-alpha, monoamine oxidase alpha. It's got something to do with brain chemistry. Eventually, you'll understand this um, in more detail, but it comes in two different versions.
MAO-A: el gen que solo importa con maltrato
And what it suggested was, if you have the bad version, one finger. If you have the bad version, you are more prone towards antisocial violence than the good version. Rat and monkey studies. Let's go look at it in humans. And did you see a higher incidence of like antisocial violence if you had the bad version?
Yes, indeed. If and only if it was coupled with high levels of childhood abuse. Same thing. What does this gene do? It depends on the environment. What does this environment do? It depends on the gene. Now, here's a really interesting example. What is it that everybody knows?
One of the unchangeable facts about the tides and the coming and going of the seasons and life's inevitabilities. The thing that everybody knows is that on the average girls and women are worse at math than boys and men. Oh, so shown in so many studies and that's like completely reliable and people understand what testosterone has to do with maturation of an analytical part of the cortex and and all sorts of versions.
Chicas y matemáticas: el gradiente de igualdad
Although it was explained to me once, you know, no wonder women are bad at math if men are constantly telling them something that's 6 inches long is actually 12 inches. But I'm not sure how much that generalizes. Women are not as good at math as men are and lateralization of hemispheres and hormone levels and all of that.
And this very interesting study showed that's crap, that it has nothing to do with the genetics. Are you XX or XY? It had everything to do with environment. And what they did was they got a huge number of kids from countries all over the planet taking I don't know, the math SATs or something or other.
Where, you know, everybody knows that on the average girls, women do worse on it than boys, men. Everybody knows this. And they did in a whole bunch of different countries, looking to your diagram there: Turkey, Korea, Italy, the US, Portugal, France, Poland, Norway, Sweden, Iceland. And arranged it in this order. And what you see in the gold bar at the bottom is a measure of how much worse girls do on the math tests than boys do.
And here's the US. It's not a huge effect, but here's the on the average, girls do worse on math tests than boys do. And everybody knows this. But notice there's something interesting going on here, which as we go from the countries on the far left to the far right, the magnitude of the sex difference decreases until it is statistically gone by about here.
And then you look at Iceland and on the average, girls are better at math than boys are. What is this about? This is a gradient of a UN index of gender equality. Do women have the same legal rights to divorce that men do?
What's the percentage of elected officials that are women? What are educational opportunities? How much of a difference is there an average income between the sexes? And what we have at the far left is the most sexually unequal country on this, Turkey. And go all the way to the most sort of equal, gender-equal country on Earth, Iceland.
And you see, it's got nothing to do with whether you have an XX or an XY. It has to do with which environment you were raised in. And that same theme again, it's not just that, ooh, how big of an effect it is that girls are always worse, but in some countries a little bit worse, and in really unequal countries a whole lot worse.
By the time you get to Iceland, it's reversed. It's gone in the opposite direction. Incredibly important gene-environment interaction. You will note looking at your diagram here that along with the cliché, the cliché that everybody knows, which is on the average females are worse at math than males are. But on the average females are better at reading than males are.
Females are better than that. And what we would expect to see now is the same thing, which as you get to a more gender-equal country, here's the female advantage in reading, and you would expect to see it disappears also. No, look at what it's doing. It gets more extreme. The more gender, the more of a reading advantage the girls have over boys.
What we're seeing is a gene-environment interaction and a different gene-environment interaction going in opposite directions. What we're seeing here is asking the question, well, what does your makeup of sex chromosomes have to do with how good you're likely to be at math and at reading?
And the answer is, it depends. It depends on the environment. An incredibly important one. So this is as usually summarized in the field, us seeing some of the consequences of a gene-by-environment interaction and that's been dominating the field for decades and they're incredibly important because as soon as the word "depends" creeps into your vocabulary, you are so much more sophisticated than the majority of people studying this stuff.
This is critical. So what does this open the way for as we get even more subtle about this, more sophisticated? A gene-by-environment-by-environment interaction, where we just have gotten even more complex if-then clauses. What would be an example of this?
Interacciones que se acumulan: gen por entorno por entorno
So we saw depending on what version of the gene you've got for that serotonin transporter, what's your likelihood of depression? There's an interaction between that and whether you were highly stressed with adversity as a child, and that gives you a certain likelihood of getting depressed. Knowing these two things, that gives you, I don't know, 60% predictability or something.
Know an additional fact and you've got more predictability. You know which gene version, if there was massive childhood adversity, and how much social support does this person have as an adult? You get even more predictability. And what is obviously the case is gene-by-environment-by-environment-by-environment-by-environment. What does this gene have to do with incidence of depression?
It depends on both your early life adversity profile and your amount of adult social support and in addition, the interactions between the two. So you've got an E by E all on its own which is then superimposed on a G by E by E. And all that's going to happen as we get better at this is there's going to be more and more E.
And stay tuned for about 20 minutes and we're going to see more and more G's as well. So this is the field going in a much more sophisticated direction. So what have we gotten so far?
Heritability scores. Be very skeptical because heritability scores decrease the more different environments. So don't make generalizations. We humans are freer of heritability score effects than any other species. And what the fact that heritability scores go down tells you is there's gene-environment interactions going on. Good. One additional realm where you've got an interesting subtle thing going on, which is genes that influence what you do in an environment.
We saw that two days ago that link, genetic link predictability between uh, socioeconomic success and educational attainment and parents and offspring and the genes involved are mostly indirect effects on parenting style. So we see that intervening steps that may come in there, genes having to do with what sort of nurturing you do.
Genes que te hacen más libre de los genes
Nature influencing nurture, that. Here's another version of it. Here's the ways in which the profoundly human genome thing can go on, which is genes that make you freer from genetic influences. This is hugely important and subtle. Genes that make you less constrained by genes. What might this look like?
Okay, so we have here two outlets. Two outlets. And you can plug it into this one or into this one. And you see a gene difference between these two outlets. This one has much wider holes there than this one does. So you could plug it into here or plug it into there. So you plug it in in this case and you're sitting there and it's plugged in.
It's just fine. Or you plug it into this one and it's sitting there and it's just fine. In this particular environment, these two different genetic versions are working the same. However, today it's a different sort of environment. You plug it into here. Plug it and unexpectedly there's rampaging elephants that run through your room there, which is why I thought of tusks before.
Rampaging elephants and the floor is heaving from their weight and all of that. And what you're going to see is because this fits in here very snugly, it doesn't go anywhere. And because this one is looser in this one, it's more likely to be jostled into falling out. We've just seen a gene-environment interaction.
And what is the interaction about? Depending on which gene you have determines how free you are from a genetic effect, how sensitive you are to an environmental effect. Another way of stating that is in this gene version, this gene version is going to give you a high degree of predictability because this gene version is the main thing determining that the fact that this is going to stay inside despite the rampaging elephants.
This gene version, what it is coding for, is the fact that this gene version becomes irrelevant when the elephants are rampaging. So this is a gene difference programming for how sensitive to environment or another way of stating that, these are gene variants coding for how insensitive you are to genetic regulation. And one would wonder if there's examples of this.
And there's a really interesting one that came out a few years ago, a guy named Benjamin de Bivort at Harvard, who studies like fruit flies or something or other. And he was studying some gene with two variants and it was like the same story. It was a gene for some receptor and in one version it very tightly held on to the thing that binds there and in another one it didn't hold on as tight.
El enchufe flojo y el gen «tenure A»
And what he showed was in the less tight, in the looser version, in the looser genetic version, this was more subject to environmental influences that would interrupt binding or shorten the amount of time that it was binding. This was a gene, a gene called "tenure A". A gene variant where what it coded for was how free you would be from the effects of tenure A.
This was a gene for freedom from genetic control, of genetic domination. So that is totally cool. Let me give you another example. The most interesting realm for us where we have genetic coding for freedom from the influence of genes and this has to do with a part of the brain we are going to hear so much about in the second half of the course and it's the most interesting part of the brain.
It's called the prefrontal cortex. 5-second summary. Prefrontal cortex makes you disciplined and gratification postponement and impulse control and regulating your emotions and all of that. And those are very useful things. So you look at every other mammal on Earth and you look at proportionately what percentage of their lifetime has gone by after birth for the prefrontal cortex to have fully matured.
La corteza prefrontal tarda un tercio de la vida
And in like virtually every other species out there, it's matured by late childhood. Late childhood, you know, it matures. It's got this adult number of neurons and synapses and myelin and all this stuff that you'll find out about. It's mature. In humans though, there's something very different. The prefrontal cortex does not fully mature until you've lived roughly a third of your life, until you're about 25 years old.
There's this dramatic delayed maturation of the prefrontal cortex. Whoa. What is that about? Is the prefrontal cortex of humans just like a super challenging construction project and it's got neurons you don't find anywhere else in the brain and synapses and is totally cool and magical?
Is that what's going? No. It's made of the same cells as the rest of the cortex. There's nothing intrinsically difficult about constructing a prefrontal cortex versus the rest of the cortex. Our brains, our human brains and to a lesser extent other primates, have evolved the genetics of delayed maturation of the prefrontal cortex.
What's that about? If you are doing the main thing the prefrontal cortex does, which is making you do the hard thing when it's the right thing to do, even though you're tempted to do something else, for a human, it takes a hell of a long time and a lot of experience with culture and stuff to learn what counts as the right thing to do.
What are your society's hypocrisies? What are their rationalizations? What are their lies? What are the, they say one thing but do another? You can't code for that in genes so that you've got a mature prefrontal cortex by the time you're eight years old like you would find equivalently in a lab rat. It had to evolve to be plastic, to have delayed maturation for a much longer time so that it could be more sculpted by environment.
And in so far as the prefrontal cortex is the last part of the brain to mature, it is the part whose structure is most sculpted by environment and least by genes. So the genetics of delayed maturation of the prefrontal cortex frees the prefrontal cortex's development from genetic influences as much as possible. This is this really interesting realm and we will get back to this idea in lots of detail.
So we keep looking at these two legs, gene and environment, and their interactions and their unexpected interactions and the unexpected subtlety of the interactions, blah, blah, blah, all of that. All along there is a third leg to this relationship. This stool of how organisms wind up being who they are. A third leg that has virtually been ignored forever, which is the role of chance.
Chance. Where does chance come into it? And it turns out a huge number of realms, particularly during development, also as it plays out during aging. There's a guy at University of Southern California named Caleb Finch who has spent about half his career showing the role of chance, stochastic chance, in biological outcomes. So here would be an example of this.
La tercera pata: el azar
Here's where it plays out. So, we have identical twins. I'm thrilled yet again to be able to use these magnets. We've got identical twins. Um, each of whom at this point is a single fertilized egg. And they're genetically identical. And let's say that these are transcription factors. And they're identical. They've got two of this type of transcription factor and two of that kind.
And the same exact thing. They are genetically identical and their transcription factor regulation of their genes is identical. Now along comes cell division and this is where chance comes in. Brownian motion. Brownian motion, which is why like dust particles dance before your eyes when you're looking at a shaft of light. Brownian motion.
It's the vibration caused in molecules. It's this intrinsic unpredictable, random, oscillatory thing that goes on for things that are in solution. Solution in air and water and any such thing. It's a random chance element that gets thrown in. And along comes this cell and it's just, it's just this here. It's just and just by chance this is the distribution of the two types of transcription factors at the time the cell splits and turns into these two.
And notice in terms of gene regulation, these identical cells, the offspring of your fertilized egg, have different gene regulatory profiles simply by chance. Meanwhile, look at your identical siblings, same genes, all of that, same makeup of transcription factors, and it randomly divides. It divides. And due to random Brownian motion, stochastic stuff, it happens to wind up with this splitting in two.
And as a result, these two genetically identical cells nonetheless have different regulatory profiles. And these two genetically identical individuals have a different distribution of regulation across their cells than each other just from random chance. So that winds up playing a role, and really interesting role in aspects of brain development. Okay. So what this gets us to now is we've seen just how much you can sort of squeeze out of classic behavior genetics approaches in terms of twins and adoption and don't forget gene-environment interaction and don't be overimpressed with heritability scores, all of this stuff there.
What we now do is look at the most modern version of behavior genetics, which is when they wound up, you know, messing around with molecular people. The merging of molecular genetics with behavioral genetics. And what that has done is given some enormous power to the field. There's two different approaches. One is a bottom-up and one is a top-down.
Genética molecular de la conducta: de abajo arriba y de arriba abajo
What do I mean by bottom-up? You study one gene at a time. We've got like 20, 25,000 of them. How do you pick the one gene that you're going to devote your doctoral thesis to?
It's one where you already know it's got something or other to do with something you're interested in. Ooh, the serotonin transporter gene. I'm interested in serotonin. That's probably a more important gene to devote my life to studying than the why my big toe does this and my little toes don't do that gene.
It's a candidate gene. It's where you study one gene or just a handful of them where you already know something about what they do. You already know they are relevant to the thing that you're interested in. And this was sort of the initial marriage between behavior and molecular genetics, candidate gene approaches. Let's look at the enzyme that detoxifies phenylalanine and PKU.
Yeah, you got to look at it. You already know that's the one to now devote your life to studying candidate approaches. And what that one is about is you really want to be able to look at one where you know it's pertinent because otherwise you're potentially wasting your time. It may turn out to be, but you would want to start your studies with the ones that are already most implicated in what you're interested in.
And this candidate gene approach, molecular, oh, well, has produced all sorts of interesting findings. One of them we heard about the other day, which was the gene for the vasopressin receptor and genetic variants in it. Not in it, not in the gene sequence, but in the promoter is enormously important in explaining mountain voles and prairie voles and their monogamy versus polygamy and those incredible gene switch studies where you convert polygamous male voles into monogamous ones.
This is finding out an enormous amount about this one gene and its regulation, promoter, etc., and its effects on this realm of behavior. Another gene that has gotten a ton of focus, something called Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF. It's one of the factors that stimulate certain types of neurons to grow connections and form synapses with other neurons.
And it's like really important in a part of the brain having a lot to do with emotion. We'll be getting into this. And it turns out from like candidate gene studies of BDNF variants that it has all sorts of things to do with risk for depression and for anxiety disorders and then people then figuring out the nuts and bolts of that.
Another candidate gene that's been studied out the wazoo that we've already heard about, I think, the dopamine receptor. There's like 20 different ones, the DRD4 variant. And it turns out by studying it, that gene one at a time, you can begin to trace out pathways why which flavor of the DRD4 receptor, which flavor of that gene you have, has something significant to do with your sensation seeking in adulthood, your novelty craving, how risktaking you are, even down to the level, obviously, we got an indirect effect here of how risky your game theory strategies are when you're playing something called the ultimatum game, which is related to prisoner's dilemma.
Whoa. This for finding out so much by studying this one gene and its effects on behavior. This has led the way for a next level which instead of looking at a behavior, you can see the person is depressed or the person is monogamous or the person is like totally over the top in their prisoner's dilemma playing or whatever, a phenotype that you could observe.
This then introduced, here's a new term, and it is only I don't know, a couple of decades old. An endophenotype. What do I mean by an endophenotype? Where you can tell something about a phenotypic trait that's not apparent from the outside. You got to look inside the individual in some way or other.
El endofenotipo
What would be an endophenotype? Back when it was the endophenotype of whether a heart beats and in like the 18th century when you were very, very sick and in a coma, your heartbeat very infrequently and people really could not be certain if it was still beating every now and then or not beating at all because there was no good means of really hearing what's going on in the heart.
And that produced all sorts of amazing historical examples of people who were still alive being pronounced dead and buried and they wake up in the coffin. And there was even something developed called a patent coffin that had a little bell inside in case the person woke up they could ring the bell and everything.
Oh my god, they're still alive down there, dig them up, all of that. And then the endophenotype was invented with the invention of a stethoscope. And now you could absolutely listen to what's going on inside there. Whereas before you were guessing at that. Okay, what do endophenotype studies mostly consist these days of is looking at the relationship between genes and stick somebody in a brain scanner and see what's happening in this part of the brain and that part of the brain.
And the endoness of this endophenotype was dependent on developing fancy brain imaging techniques. So that's a whole new realm and you better bet that's one step away now from studying genetic links to endophenotypes to external phenotype and trying to see oh what does this gene that's known to do this to this risk of an anxiety disorder what is it doing in this part of the brain different than in people who have this other version of the gene.
So this is this expansion line. So that's great. That's great. One problem with this candidate approach is you go in and they're saying, "Oh, we already know this gene has something to do with X, so we're now going to study X." You're just looking where the light is. And it may take a long time to discover it's really non-specific.
It also has something to do with X, Y, and Z. What I, I give a citation to a paper that is looking into like a review of a decade into certain genetic techniques for psychiatric disorders. And what keeps being a total pain in that literature is you find a gene variant which you initially have found a strong predictive linkage perhaps to a particular psychiatric disorder and you're often running with your candidate gene approach.
La no especificidad de los genes candidatos
What does this gene do with the neurochemistry of this disease and all that? And then the person standing next to you on the poster presentation at the conference, they show that the exact same gene variant has the same predictive power for a completely different psychiatric disorder. And then down there, there's a third person.
And over and over there's this problem, there's this problem of non-specificity in psychiatric genetics. For example, that serotonin transporter gene that I've been telling you about, which has something to do with the risk for depression. It turns out it's also related to the risk for bipolar disorder and schizophrenia, which means everything you thought you just learned that's important about this gene, specific to depression, turns out not to be generalizable because it's got effects in a whole bunch of arrays.
Jargon in the field, pleiotropic effects on lots of different endpoints. And that gene turns out to be just as pertinent in these early ones. Here's another example. This gene called DISC1, which stands for Disrupted in Schizophrenia 1. And what this tells you immediately is it's probably disrupted in schizophrenia, which it turns out to be.
And nobody knows what in hell the gene does. So they had to come up with a name for it. All they can say is this is the gene that's screwed up in schizophrenia. Now that makes bad acronym. How about Disrupted In Schizophrenia?
We'll call it DISC1. And it turns out DISC1 was indeed disrupted in schizophrenia and tells you something about schizophrenia risk and endophenotypic explorations. And then it turns out it is just as relevant to bipolar disorder and to depression. So non-specificity in these candidate gene studies. Another way of stating that, sending us back to where we were before with heritability scores, is you only know the selectivity of a gene, its effects on behavior as a function of which endpoints you've looked at.
And because it hasn't even occurred to you yet that a gene that's disrupted in schizophrenia has something or other to do with I don't know what brand of boba you like. Oh, nobody ever thought to test that. And this candidate gene for this behavior turns out to be much less specific than was thought.
Okay. The other broad approach is a top-down approach rather than the candidate gene approach, which is what came first in the field, which is now to take advantage of let's look at the person's entire genome and see if hotspots of genetic variability predict anything with behavior. And this is something called a GWAS, a genome-wide association study.
GWAS: la pesca en el genoma entero
You look at somebody's entire genome and you look at spots that tend to have a lot of variability and whoa, isn't it interesting? Everybody who grows antlers around adolescence has this version of these two hotspots and then the whole genome and everybody else who doesn't grow antlers has different versions of these hotspots and whoa, let's now focus in on these.
They're called SNPs, SNPs. And these are relevant to the variability. And what you're doing here is a massive fishing expedition. Let's look at the entire genome which contains a gazillion different of these SNP sites, sites where there's a lot of variability. And let's look at all of them, millions of them in the human genome, and see with some massive analytical techniques, if certain profiles have something predictive about certain phenotypes.
And thus allowing you to give an estimate of how many of those highly variable sites, how many of those genes are involved. And this is spectacular because it like gives you information from the entire genome and it's the best and everybody does GWAS these days. But there is a problem as follows. So initial studies were done looking at women and the variable looked at is at what age they hit puberty, menarche.
And you do the whole genome-wide study and out of that study came 50 genes were implicated in influencing this factor. Whoa. Totally cool. And then across town the people who were studying the same thing with body mass index, they came up with 300 different genes involved. Educational attainment, more than a thousand. Height, the first thing that people studied, more than 12,000 different genes have been implicated in how tall somebody grows.
50, 300, mil, 12.000: las cifras que crecen
And initially it was 50 genes and then people got better at GWAS sensitivity and and and it keeps growing. And like, man, where's the gene for height? The gene for height. My ass. What we said?
12,000. Like half of your genome statistically contributes to somebody's height. So that's the first demoralizing thing. Oh my god. I've just spent my entire career looking at two different versions of one gene that has something to do with educational attainment. And it's 11,000 other ones instead that are also involved and they all interact with each other.
So that is a massively deflating thing in the field and at this point all you can say is this is a very polygenic trait. This is a very, very, very polygenic trait. And now you got to start this agonizing 20 careers worth of research to figure out so which are the individual genes and what are they doing and how do they interact.
The next big general finding that has come out of these GWAS studies is, so now you know about all 50 of these gene variants that are relevant. So, let's learn which version somebody has at all 50 sites. And can we predict now perfectly when they're going to hit puberty?
Nah. Do we have 50% predictability? Nah. Do we have 10% predictability? Something like this maybe like 6% of the variance is explained. I think height, it's up to about 12% of the variance. What it means is all of these different genes are involved and you have no idea what most of them are and how they interact with each other and what they do and even all of them collectively do not explain a whole lot of the variance because you're not being able to see gene-environment interactions then.
So that's the bummer for that at this point amid genome-wide studies yielding incredibly interesting stuff. Okay, so what have we gotten to here? What conclusions can we make from this? What it tells you is that if you for one thing, if you only know what a gene does or even a whole bunch of genes does in environments A, B, and C, you can't say a thing about what they're doing in D because it could be completely different in magnitude, quantitatively, or it could be qualitatively different.
Conclusiones: qué se puede decir y qué no
And the strongest variant is the opposite in this environment than the one that's the strongest in that environment. So you can only say things, you can only state a heritability score in the environments that you've already studied. And the next one is totally novel terrain, a new continent where something different there may be important.
So the second big take-home message from all of this is the thing, the something in this new continent that turns out to be really important, may be the last thing on Earth you would have thought was important. Would have seemed so irrelevant, so extraneous that you don't even bother controlling for it, and it turns out unexpected things have something to do with gene-environment interactions.
So next thing, next thing that you can wind up saying is, yeah, overall, you can have certain things that are shown to have genetic components and you can get a sense of how many genes and you can get a sense of collectively how predictive and you can get a sense of how heritable it is in the environments that you've studied.
And when you put all those pieces together, I think it's fair to say that the general conclusion is enough solid findings about genetic influences on behavior have been shown to make it worthwhile spending your whole life being a behavior geneticist. But on the average, these effects turn out to be weaker the more you study them.
And finally, that critical point about us, there is no species on Earth that lives in more different environments and more different diets and more different social systems and all of that sort of thing. There's no species on Earth whose brain has genetically evolved to be sculpted disproportionately by experience. Every realm of all of this winds up having the same punchline when it comes to us, which is there is no species on Earth that is freer of genetic influences on behavior than us.
Repaso: qué sabe ya la genética de la conducta
Gracias a las últimas dos semanas, ya no solo sois todos biólogos evolutivos de carnés, sino también genetistas moleculares de carnés. Y ahora lleváis medio carné de genética de la conducta. ¿Qué sabemos desde el lunes?
Es un cajón distinto. Es un enfoque disciplinar distinto de lo que hemos visto antes. En vez del biólogo evolutivo que infiere indirectamente que hay influencia genética, o del genetista molecular que muestra cómo podría funcionar a nivel de piezas y tornillos. La genética de la conducta va de esto: ¿cómo averiguas si una conducta tiene influencia genética y cuánta influencia tiene?
Lo que vimos el lunes fue el repertorio habitual de enfoques: estudios de gemelos, estudios de adopción, gemelos idénticos separados al nacer, lo mejor que hay en el mundo. Espero que leáis un par de las cosas que colgué. Una sobre la pareja separada al nacer a la que me referí el otro día. La otra, una historia de bebés intercambiados de lo más alucinante.
Vale. Así que nos quedamos en la parte rigurosa: repasar las críticas a los estudios de gemelos, a los de adopción, a los efectos ambientales prenatales, a la asignación no aleatoria en la adopción, ese tipo de cosas. Nos quedamos en que, muy bien, ahora tenemos un conjunto de herramientas razonablemente bueno, y hay que ser cuidadosos con las salvedades a la hora de averiguar si hay o no influencia genética en una conducta.
Y a lo que vamos hoy es al asunto mucho más controvertido: cuánta influencia hay. Y esto implica, creo que es justo decirlo, el concepto más inasible de todo el curso, el que se te escurre entre los dedos. Y cada dos años tengo que quedarme despierto hasta tarde la noche anterior para asegurarme de explicarlo mal de una manera completamente nueva.
Pero esto tan difícil de qué hacer con ciertos investigadores de la genética de la conducta que dicen «esto es lo que tienen que ver los genes con tal cosa», y de si eso es de verdad así o no. Todo esto gira alrededor de una distinción de una importancia angustiosa: la que hay entre un rasgo que se hereda y la heredabilidad del rasgo.
Dos cosas que no son lo mismo: rasgo heredado y heredabilidad
Apunta esto rápido en la mano con un rotulador, para que nos quede claro que son dos cosas increíblemente distintas. Si hay o no herencia de un rasgo, digamos si el rasgo se hereda, es todo un conjunto de cosas que, al final del día, no nos interesan de verdad.
¿Se hereda un rasgo? Es decir, ¿el rasgo medio de esta población refleja los genes? ¿Qué tienen que ver los genes con el promedio de un rasgo? Vale, ¿qué quiero decir con esto?
Y esto se suele expresar entre especies. Los genes tienen que ver con que la inteligencia media de un humano (paréntesis: medida muy indirectamente con el CI y con un montón de salvedades) sea un rasgo heredado, es decir, que los genes tengan algo que ver con que la inteligencia media de un ser humano sea más alta que la inteligencia media de un helecho real de la semana pasada.
Los genes tienen que ver con que el humano medio tenga dos ojos y las arañas ocho. Los genes tienen que ver con que el elefante medio tenga dos colmillos y nosotros ninguno. Con que tengamos 32 dientes y los tiburones 300. Esto no nos interesa realmente.
Cuando discutimos qué tienen que ver los genes con la conducta, no nos preocupa demasiado que seamos más listos que los helechos ni cuánto más listos somos. De eso va centrarse en rasgos heredados. Y lo vamos a ignorar en su mayor parte, porque en su mayor parte es aburrido: te habla del promedio.
Del promedio de un rasgo en nuestra especie, en una población, en un grupo, lo que sea. No nos interesa el promedio. No nos interesa que con ese invento llamado test de CI, ese constructo, la persona media salga alrededor de 100. Nos interesan las diferencias individuales. Nos interesan las explicaciones de quienes están muy por encima o muy por debajo, o muy a la izquierda o muy a la derecha del promedio.
Y no preguntamos cuánto tuvieron que ver los genes con el promedio, sino cuánta de la variación alrededor del promedio explican los genes. Eso es la heredabilidad. Y la gente del ramo produce entonces una puntuación de heredabilidad. Que un rasgo se herede no tiene nada que ver con que tú tengas más, menos u otra variedad de él que la persona de al lado.
Que alguien esté por encima o por debajo del promedio, a la izquierda o a la derecha, es de lo que va la heredabilidad. Vale. Pues para que os hagáis una idea, entramos ahora en los diez minutos probablemente más confusos del curso: la distinción entre que un rasgo se herede y la heredabilidad del rasgo, lo fácil que es confundirlas, y los sitios inesperados y totalmente contraintuitivos a los que puede llevarte.
Muy bien, aquí está lo que tenemos. Tenemos una primera cosa. Tenemos que somos una especie con cinco dedos en cada mano. Tenemos cinco dedos y, si miras a todos los humanos en promedio, está bastante cerca de un promedio de cinco dedos. Y los genes tienen algo que ver con que tengamos cinco dedos y los caballitos de mar no, y todo eso.
Cinco dedos: rasgo heredado con heredabilidad nula
Eso nos está diciendo que es un rasgo heredado. Que el humano medio tenga cinco dedos se debe a algo genético que explica por qué los camellos no. Así que el número de dedos que tenemos, el promedio de cinco, es un rasgo muy heredado. Pero ahora hablemos de la variación alrededor del cinco.
Gente que tiene cuatro dedos, gente que tiene seis. ¿De qué va eso? ¿Cuatro dedos? Sobre todo porque fuiste un descuidado con una sierra eléctrica en algún momento. Riesgos del oficio y tal. ¿Seis dedos?
Lo que se descubrió en los años cincuenta y sesenta es que un montón de toxinas ambientales podían causar polidactilia en la descendencia, en los niños. En otras palabras, ¿cómo explicas los casos de cuatro o de seis dedos?
No con genes, sino con el entorno: el oficio, las toxinas, los fármacos, lo que sea. Y por eso tenemos este asunto completamente paradójico: que el humano medio tenga cinco dedos refleja que es un rasgo heredado, pero las causas, las causas más frecuentes de tener más o menos de cinco dedos, no las explican los genes en absoluto. La heredabilidad es bajísima.
Vale, hay algunas mutaciones raras en las que tienes un número distinto de genes o lo que sea, pero para lo que nos ocupa tenemos este terreno muy raro en el que este es un rasgo muy heredado, un promedio de cinco dedos, pero la variación alrededor del cinco casi no tiene que ver con los genes. Traduzcámoslo al cristiano.
Así que intentas entender por qué estos humanos tienen cinco dedos y cómo funciona todo eso. Y dices: «Bueno, para entender por qué son cinco dedos, si pudiera saber un solo dato y nada más que uno, cómo llegamos a un promedio de cinco, quiero saber de los genes, porque acábamos de aprender el único dato, el único dato, sobre los camellos y ya sabemos por qué no tienen cinco dedos». Si lo que quiero entender es la variación alrededor del promedio de cinco, y solo puedes saber un dato y nada más que uno, no quieres saber de genes.
Quieres saber del entorno. Por eso el promedio de cinco dedos refleja un rasgo muy heredado debido a los genes. Que la variación alrededor del cinco tenga causas casi del todo ambientales significa que la heredabilidad es bajísima. Bien. Pongamos un ejemplo aún más raro que va en la dirección contraria. Es 1950 en Akron, Ohio, y eres genetista de la conducta y te interesa la prevalencia de llevar pendientes en tu población humana, tal como la tienes dibujada aquí.
Pendientes en Akron, 1950: justo al revés
¿Quién lleva pendientes? ¿Cuál es el porcentaje medio de la población que los lleva? Y haces muchos estudios y resulta que hay un promedio de alrededor del 50 %. ¿Ese dato de que los humanos lleven pendientes en promedio un 50 % de las veces en Akron en 1950 refleja genes?
No, ni lo más mínimo. Eso refleja toda clase de cosas culturales, cosas de ese tipo. Así que no es un rasgo muy heredado, el hecho de que el promedio sea del 50 %. Y ahora, ¿qué pasa con la varianza?
La gente que está por encima del 50 % y la que está por debajo. Y eso lo explica la genética por completo. Es decir, en 1950 en Akron, Ohio, si tenías dos cromosomas X, llevabas pendientes. Y si tenías una X y una Y, no se te habría ocurrido llevar pendientes ni muerto. La variación alrededor del 50 % la explica la genética por completo.
Puedo saber un solo dato y nada más que uno sobre la incidencia media de pendientes en esta población. No quieres saber de genes. Eso es aprender sobre la cultura, las costumbres. Ay, el Akron de los años cincuenta. Puedo saber un solo dato y nada más que uno sobre si esta persona se desvía por encima o por debajo del 50 %.
Lo único que quiero saber es un dato genético. ¿Esta persona tiene XX o tiene XY? Por eso llevar pendientes en 1950 no era un rasgo muy heredado y, sin embargo, tenía una heredabilidad enorme. Vale. Asimilad esto unos minutos, porque es fundamental. No nos interesa que tengamos cinco dedos y los caimanes no.
Queremos saber qué pasa cuando de vez en cuando ves a alguien con cuatro o con seis. No nos interesa que alrededor del 50 % de la población llevara pendientes entonces. Nos interesa que el factor genético predice enormemente quién llevaría pendientes y quién no.
Un rasgo muy heredado con heredabilidad baja; un rasgo no muy heredado con heredabilidad alta. Asimilad esto. Sabed explicarlo. Y ahora puedo exhalar de alivio por haber conseguido pasar por esta parte, porque es la cosa más contraintuitiva y confusa. ¿Cómo van estas dos en direcciones opuestas?
¿De qué va esto? Sigue traduciéndolo: si sabes un solo dato y nada más que uno sobre el número de dedos, lo que quieres saber de verdad es algo del entorno. Si quieres saber sobre llevar pendientes a nivel individual, lo que quieres saber de verdad es información genética. Así que muy rara vez nos interesan de verdad los rasgos heredados.
El promedio de lo que sea que tenemos comparado con el promedio de otra especie. Y lo que siempre queremos saber es sobre diferencias individuales. De eso queremos saber. Y entonces, ¿cómo empiezas a evaluarlo?
Y aquí es donde llegas a una puntuación de heredabilidad. Puntuación de heredabilidad. Todo este asunto estadístico y analítico en el que acabas obteniendo un número, la puntuación de heredabilidad, que se suele escribir como H al cuadrado. ¿Cuánta de la variación de esta población alrededor de un rasgo se debe a los genes?
La puntuación de heredabilidad, H al cuadrado
¿Cuánta de la variación la explican los genes? ¿Y cómo se vería esto? Pues imagina que hay un naturalista que se va a vivir al desierto del Gobi y lo que le interesa es un estudio entero. Tiene tres tipos de planta, la misma planta, con tres composiciones genéticas distintas.
El helecho del Gobi y el helecho del Amazonas
Misma especie, tres versiones distintas del gen de la altura. El gen de la altura. Y te interesa qué altura van a alcanzar las plantas allí en el desierto del Gobi. Así que tienes tu helecho con la versión A del gen, el helecho con la B, el helecho con la C, o tienes cien mil millones de cada.
Tienes tus poblaciones con tres variantes genéticas distintas en las que mides la altura. Y planteas la pregunta sencilla de que, si quieres poder predecir qué altura va a alcanzar este helecho en el desierto del Gobi, solo puedes saber una cosa. ¿Qué quieres saber?
¿Qué versión de este gen tiene la planta? Obtienes una predictibilidad del 100 % solo con este dato genético. Fíjate que, cómodamente, no hay variación ninguna. Todas y cada una de ellas crecen exactamente a la misma altura. Así que, hala, mira esto. Solo con saber qué variante del gen tiene esta planta concreta, tienes una predictibilidad del 100 % sobre qué altura alcanzará.
Un 100 % de heredabilidad, una puntuación de heredabilidad de 100. Fantástico. Vuelves a casa desde el desierto del Gobi y lo presentas en un congreso y la gente te alaba y te pasea en una silla de manos por lo magnífico y extraordinario del hallazgo. Y lo pones en una sesión de pósteres.
Resumes todo tu trabajo en un póster que explica cómo este rasgo tiene aquí un 100 % de heredabilidad. Y entonces miras a la persona que está a tu lado y, con horror, te das cuenta de que se ha ido al Amazonas, donde ha estudiado el mismo helecho con las mismas variantes genéticas y ha medido qué altas crecieron las plantas, y en vez de ir de una a tres unidades, van de 10 a 30.
Dios mío. ¿Y qué han concluido? ¿Por qué les felicitan? Porque acaban de hacer este estudio y de mostrar que tiene un 100 % de heredabilidad. Fantástico. Fantástico. Salvo que los dos, uno junto al otro, os dais cuenta de que esto no es fácil de reconciliar. ¿Cómo es posible tener un 100 % de heredabilidad en el crecimiento y que haya un orden de magnitud de diferencia en la altura si comparas el desierto del Gobi con el Amazonas?
Vaya, mala suerte, decís los dos, porque ahora os veis obligados a combinar vuestros datos, y entonces quedará así: variante A, B o C. Y tenemos los efectos de eso sobre el crecimiento en el desierto del Gobi y los efectos en el Amazonas. Y ahora quieres decir: si quiero poder predecir qué altura tiene una planta, puedo saber un dato y nada más que uno.
Puedo saber qué versión de este gen tienen o puedo saber si estamos en el Amazonas o en el desierto del Gobi. ¿Qué te da más predictibilidad? Obviamente, la información ambiental, porque hay una diferencia enorme. Así que si el universo entero consistiera en ti y tus acólitos estudiando helechos en el desierto del Gobi, concluirías que la altura es un rasgo con un 100 % de heredabilidad.
Y mientras tanto, la banda rival, el científico del Amazonas, bla, bla, bla, todo eso. Y solo cuando juntáis las dos cosas. Solo cuando estudias el mismo rasgo en más de un entorno descubres de golpe que la heredabilidad es en realidad mucho menor de lo que pensabas antes. ¿Qué acabamos de empezar a descubrir aquí?
La heredabilidad solo vale para el entorno estudiado
Que lo único que puedes decir sobre la heredabilidad de un rasgo es lo que ves en los entornos en los que se ha estudiado. Solo puedes decir eso. Y puedes haberte ido de allí y generalizar sobre el desierto del Gobi, el de Mojave y el Sáhara. Y hasta que no mires en un entorno de un tipo muy distinto, no tienes ni idea de que tus puntuaciones de heredabilidad están totalmente infladas y no significan nada.
Cuantos más entornos distintos estudies un rasgo, casi por definición, más baja va a ser tu puntuación de heredabilidad porque, y considera lo contrario, eres un buen científico, sabes hacer lo básico de la ciencia. ¿Y qué haces entonces como consecuencia?
Controlas las cosas. Lo estudias en circunstancias controladas. Así que la misma humedad y la misma temperatura y la misma cercanía a un McDonald's o lo que sea. Controlas tus variables con mucho cuidado. Y lo que acabas de hacer con eso es hacerte imposible descubrir que las cosas son muy distintas cuando cambia una de las variables, que obtienes un resultado muy distinto.
El problema que abordamos aquí de inmediato es que las puntuaciones de heredabilidad solo te hablan de los entornos que has estudiado. Y cuantos más estudies, más probable es que la puntuación de heredabilidad se desplome. De hecho, hace unos años yo decía que está garantizado: cuantos más entornos, más se desploma. Y un genetista de la conducta muy augusto e imponente me dijo que eso no es así en realidad.
La objeción del genetista augusto
A veces puede subir. Y me explicó cómo, y yo no entendí ni una palabra de lo que decía. Pero en cualquier caso, lo que vemos aquí es que, como regla general, cuantos más entornos distintos estudies un rasgo, menos impresionado deberías quedar con los genes. Traducido: más baja va a ser tu puntuación de heredabilidad.
Así que lo que esto nos dice es que en tu experimento controlado puede haber algún factor extraño que resulta no ser tan extraño. Vaya, obtienes un resultado radicalmente distinto si cambias a otro tipo de entorno, si pasas del desierto a una selva. Y un tema recurrente en nuestro oficio, en todo esto de la biología y la conducta, es que cosas que lógicamente parecen factores extraños que podrías controlar o descartar a menudo resultan no ser tan extrañas, a menudo resultan ser exactamente lo crítico.
Vale, vamos a daros una idea de esto. Hubo un estudio muy célebre hace 20 años, 30 años, en Science. Y era un equipo de genetistas de la conducta. Un grupo estaba en Oregón, otro grupo estaba en Toronto, otro grupo estaba en, no sé, algún sitio de la costa Este. Pero tres laboratorios distintos que estudiaron esta cepa de ratón genéticamente endogámica y su conducta.
El mismo ratón en tres laboratorios
Y era una cepa de ratón que había sido criada durante generaciones y más generaciones para ser agresiva. Y, de hecho, estudiaron un montón de estas cepas de ratón bien caracterizadas. Y esta cepa es famosa por su ansiedad y aquella es famosa por su propensión al alcoholismo, y eso, donde todo el mundo lo sabe y se han publicado tropecientos estudios sobre cada una.
Y decidieron hacer algo muy, muy interesante. Consiguieron camadas de todos estos ratones distintos en los tres sitios. Esto no empieza ni a rasgar la superficie de lo obsesivamente cuidadosas que fueron estas personas. Querían controlarlo todo. Así que todos los ratones que fueron a los tres sitios distintos venían de la misma camada.
Eran todos hermanos. Eran todos del mismo sexo. ¿Qué más controlaron? A ver. A todos los metieron en jaulas de plástico de la misma marca exacta. Todos recibieron la misma marca exacta de lecho, de ese lecho comercial que se pone en el fondo. Recibieron el mismo pienso de ratón de la misma marca, la misma cantidad y la misma fecha de caducidad.
Pero controlaron todavía más que eso. Controlaron el número de veces que cada uno de estos ratones había sido manipulado por un humano a lo largo de su vida. Se aseguraron de que fuera exactamente el mismo número en las tres poblaciones. Y entonces, ah, una pequeña complicación: el laboratorio de cría estaba, creo, en Míchigan o algo así.
Así que estaba mucho más cerca de Ontario, creo que era. Estaba mucho más cerca. Podías llevar los ratones en coche, mientras que a la costa Oeste y a la costa Este había que llevarlos en avión. Vamos a controlar eso, porque el viaje en coche dura más y hay más zarandeo. Y así, en cada sitio, cuando los ratones llegaban, los zarandeaban a todos la misma cantidad y los transportaban de la misma manera y lo controlaban todo.
Y todos los investigadores de los tres laboratorios eran trillizos idénticos que habían sido separados al nacer y ese día llevaban todos la misma marca de calzoncillos. Y ya lo has controlado todo. Y por supuesto, la predicción ahora, como la de un buen genetista de la conducta que funcionara con los supuestos iniciales del campo, es que te has librado de toda clase de variables extrañas, extrañas, y que ahora vas a ver de forma tan pura, vas a ver exactamente las mismas conductas y los mismos números en estas tres poblaciones distintas.
¿Cuánto alcohol hay que ponerles en el agua antes de que se vuelvan dependientes? ¿Qué intensidad de luz hace falta para que se pongan ansiosos y corran a la esquina? Todo eso, y vas a ver pruebas totalmente puras y limpias del aporte genético. ¿Y qué vieron en su lugar?
Vaya sorpresa. Lo que encontraron fue una falta total de replicación entre estas cepas en estos sitios distintos. Algunas coincidieron. La cepa propensa a la agresividad fue más agresiva en dos de los tres sitios. Y en uno de los indicadores, los tres sitios mostraron lo que se suponía que tenían que mostrar, pero con diferencias enormes entre los tres lugares.
En uno de los indicadores que miraron, la cepa que se suponía que era la menos agresiva resultó la más agresiva, y la más agresiva, la menos agresiva. Dios mío. Lo que esto significa es que controlaste todas esas cosas y todavía quedaba algo flotando por ahí como variable. Todavía había algo contribuyendo a esto que nadie era capaz de identificar siquiera.
Se volvieron locos. ¿Tenéis todos los mismos rotuladores? ¿Exhalasteis todos hacia los ratones el mismo número de veces? Controlaron todas esas cosas. Y lo que se vio allí es que a veces los factores ambientales que marcan la diferencia son tan sutiles que incluso en un estudio locamente ambicioso como este la gente no pensó en averiguarlo.
Controlaron la temperatura de la sala y la humedad y el número medio de no sé qué radiactivos que llegan bombardeados desde Alfa Centauri, todo eso. Y aun así, estos científicos de la conducta tan, tan competentes estaban descubriendo que había factores que ni siquiera podían identificar. Lo que eso muestra es que ves el resultado. Ves una puntuación de heredabilidad en un entorno y tienes casi ningún medio para decidir con confianza qué aspecto tendrá en el entorno siguiente.
Porque incluso si el siguiente está a un metro en el desierto del Gobi en vez del Amazonas, bien puede haber ahí alguna variable que marque una diferencia enorme. Y resulta ser cualitativa. Si lo único que vieras fuera, mira esto, en los dos entornos A crece menos que B y B menos que C.
Pues, ya sabes, seguimos viendo variantes genéticas. La variante C sigue teniendo mucho que ver con animar a la planta a crecer. No. En algunos de estos estudios cambias el entorno y de pronto resulta que C es más pequeña que B y B más pequeña que A. Y no es solo cuantitativo, de que esta es la relación y es más intensa en algunos entornos: es que salen relaciones completamente distintas.
Un premio Nobel que no se dejó sacar del cubo
Y yo tuve una experiencia singularmente interesante con esto, y es que una vez estaba dando una conferencia en el MIT y tuve que mantener conversación durante unos 45 minutos con un premio Nobel que daba mucho, mucho miedo, y que ha hecho un trabajo interesantísimo sobre genética de la conducta, sobre las bases moleculares del comportamiento, todo eso. Y en lo que se ha pasado todos sus años es en mostrar qué gen tiene que ver con esto en el cerebro y todo eso.
Y yo dije, dije como un estúpido: «Oye, ¿viste ese estudio que salió hace unos meses en Science, el de los tres sitios distintos?». Y como primera cosa interesante, no lo había leído. No sabía nada de él. Así que se lo expliqué y repasé todos estos hallazgos, y lo que tenía que decirle era: vaya, las variables ambientales no solo pueden ser enormemente potentes hasta el punto de invertir el orden de los efectos, sino que pueden ser tan sutiles que ni un estudio de un cuidado loco y obsesivo como este pudo detectar qué estaba marcando las diferencias.
Y lo que tenía que haber hecho en ese momento era caerse de rodillas y decir: «Toda mi vida ha sido un fraude, he subestimado enormemente el papel del entorno y esto es...». ¿Y qué dijo el tipo en su lugar?
Me miró con una irritación desdeñosa y dijo: «Bah, está claro que no saben hacer los tests. La cagaron con los tests. Son tres de los mejores laboratorios». Esa fue su respuesta. No, porque sabemos que los genes influyen muchísimo en la variabilidad, porque hay puntuaciones de heredabilidad muy altas.
Y su respuesta fue: «Eh, no sabían qué estaban haciendo. No sabían cómo hacer los tests». Así que vemos este tema de que cuando has estudiado algo, solo puedes afirmar algo sobre su heredabilidad en el entorno o los entornos en los que lo estudiaste. Y ahora estúdialo en un entorno adicional, un segundo, un tercero, un décimo, y puedes obtener resultados cuantitativamente distintos.
Puedes obtener resultados cualitativamente distintos. Puede deberse a variables que no averiguas nunca, como en aquel estudio de los tres sitios distintos. Pero lo más importante es que, a medida que estudias un rasgo con influencia genética en más entornos distintos, las puntuaciones de heredabilidad bajan. Y el gran problema es que, si eres un científico de laboratorio y vas a publicar una puntuación de heredabilidad en tu estudio de genética de la conducta sobre tu endogámico lo que sea, no lo estudias en 47 entornos distintos.
Controlas las variables y sacas una puntuación de heredabilidad magnífica, y lo que has mostrado ahora es cuál es en este único entorno muy bien controlado. Vale. Así que en principio eso es demoledor para dar sentido a las puntuaciones de heredabilidad, para poder decir cuánto tienen que ver los genes con las diferencias individuales de altura o con la propensión a la agresividad o con eso, o sea: estás sobreestimando sistemáticamente las puntuaciones de heredabilidad, porque siempre hay un entorno de al lado en el que estudiarlo y en el que las cosas van a ser muy, muy distintas.
Hurra. Estupendo. Es un experimento mental magnífico. Pero hay un problema con esto. Y es: ¿y a quién le importa? ¿Y qué más da que hayamos descubierto que los pingüinos del desierto del Gobi se comportan distinto de los pingüinos del Amazonas, o que las ballenas azules son muy distintas en medio del Congo que en las praderas de África oriental?
¿Y qué más da? Las especies viven en un solo entorno
Sí, ya. Sí, sí. Obviamente, si las especies están en entornos muy distintos, todo vale. Pero las especies no están en entornos muy distintos. Hay especies de pradera, especies de selva, especies de tundra, de lo que sea. Y es como: sí, las especies. Solo las encuentras en uno o dos entornos, porque han evolucionado para estar adaptadas a ese entorno, hasta que llegas a la única excepción.
Nosotros, los humanos. Vivimos en el desierto y en la selva y en el Ártico y en el Ecuador. Vivimos en sociedades socialistas y capitalistas, y polígamas y monógamas, y con todo tipo de composiciones religiosas distintas, y donde hoy es el primer día del resto de tu vida o sálvese quien pueda. Somos increíblemente variables.
La excepción somos nosotros
Vivimos en todos los ecosistemas concebibles de este planeta, lo cual quiere decir que una puntuación de heredabilidad humana que salga de un estudio bien controlado en Cambridge con un montón de voluntarios novatos de psicología es, por definición, porque tratabas con la especie más variable ambientalmente de la Tierra, por definición, cualquier puntuación de heredabilidad a la que hayas llegado está tan limitada a lo que estudiaste, es tan probable que sea mucho, mucho menor, porque tienes que mirar a humanos.
No hay ninguna especie ahí fuera que viva en tantos entornos distintos, que sea más, más extendida en los distintos tipos de alimento, de sistemas sociales, de sistemas reproductivos, bla, bla, todo eso. Una forma de decirlo ahora es que no hay ninguna especie más libre de que los genes afecten a las diferencias individuales. No hay ninguna especie más libre de eso que nosotros.
Y ese es un punto crítico que conviene tener presente. Vale, esto nos lleva a algo que está incrustado en estos hallazgos. ¿Qué acabamos de ver? Vaya. En un entorno, la variante A del gen es la peor para crecer, y en otro entorno es la mejor. Los genes funcionan distinto en entornos distintos. Esto ya lo sabemos de la semana pasada.
Interacción gen-entorno: la clave está en «depende»
Ya sabemos que si tienes un gen que tiene un montón de promotores corriente arriba, sensibles a distintos factores de transcripción, que a su vez son sensibles a distintas circunstancias ambientales, y esos factores de transcripción distintos difieren en cuánto encienden el gen, cuánto tiempo lo mantienen encendido, en qué red participa.
Estás viendo que entornos distintos, a través de los factores de transcripción, van a hacer que este gen funcione de manera distinta. Una cantidad distinta, un perfil de corte y empalme distinto, cualquier cosa así. Lo que decimos es que no puedes decir qué hace un gen, solo qué hace en un entorno concreto. Sí, eso es lo que acabamos de repasar.
Lo que va implícito ahí es este segundo concepto enormemente importante: la interacción gen-entorno. Nuestro primer concepto crítico de hoy es la diferencia entre heredar un rasgo y su heredabilidad. Y que una puntuación de heredabilidad es casi con seguridad mucho más baja de lo que crees, sobre todo cuando hablamos de humanos y de nuestra variedad.
Nuestro segundo concepto clave, relacionado con eso y construido sobre ello, son las interacciones gen-entorno: el hecho de que un gen funcione distinto en entornos distintos o, dicho como lo dije hace dos minutos, el hecho de que entornos distintos regulen el mismo gen de maneras distintas. Vale, ¿y cómo reconoces una interacción gen-entorno?
Y aquí está nuestro ejemplo. Vale, tienes dos versiones distintas del gen y las estudias en tres entornos distintos. ¿Y qué ves ahí? Lo que te dice es que, sin importar en qué entorno estés, esta versión siempre produce tres veces más que aquella versión, sin importar el entorno.
Así que podrías saber un dato y nada más que uno sobre esta población. ¿Qué quieres saber para obtener la máxima predictibilidad? No en qué entorno está, porque eso no marca ninguna diferencia. Quieres saber qué versión del gen es. Esa es una versión en la que, entre otras cosas, dirías que hay un 100 % de heredabilidad.
Si solo puedes saber un dato para dar sentido a esto, quieres saber un dato genético. En cambio, aquí decimos: tenemos las mismas dos versiones distintas del gen, tres entornos distintos. Y lo que ves es que en cada entorno da igual qué versión del gen tengas. Explica cero de la variabilidad, una puntuación de heredabilidad de cero.
Y lo que ves es que depende por completo de en qué entorno estés. Así que este es el aspecto que tiene cuando, si solo puedes saber una cosa y nada más que una, no quieres saber qué versión del gen es, sino en qué entorno estás. Pero ahora, ajá, mirad nuestra tercera versión.
Las mismas dos variantes del gen, los mismos tres entornos. Y esto es lo que ves. Ah, pues esto es interesante. La versión del gen no marca ninguna diferencia. Aquí no marca ninguna diferencia. Cambiar de entorno no parece marcar gran diferencia. Pero ahora, de pronto, vaya, aquí aparece una diferencia enorme. Traduzcámoslo al cristiano.
Dirías: «¿Qué es lo más importante para entender estos resultados?». Hechos genéticos. «¿Qué es lo más importante aquí?». Hechos ambientales. «¿Qué es lo más importante aquí?». Y si ahora dices «depende». Depende de qué entorno o de qué variante del gen. Si necesitas usar la palabra «depende», acabas de definir una interacción gen-entorno, porque lo que ves es que puedes preguntar cuánto va a pasar de lo que sea aquí y explicarlo todo sabiendo el entorno, o todo sabiendo los genes.
Y lo que dices es: «Bueno, en entornos distintos el gen funciona distinto. Con variantes distintas del gen, los entornos tienen efectos distintos». Esto es una interacción gen-entorno. Y prácticamente todo cae en esta categoría. Así que, ¿cómo serían algunas interacciones gen-entorno?
Aquí van algunas clásicas y luego algunas más recientes y muy inesperadas. Vale, la primera: hay un trastorno genético terrible, una mutación en un gen concreto por la que un compuesto potencialmente tóxico del cerebro normalmente se descompondría en algo seguro. Pero como hay una mutación en este gen, no lo hace. Y esta sustancia tóxica se acumula y te produce una cantidad enorme de daño cerebral.
La PKU: un error genético que la dieta neutraliza
Esta enfermedad, la PKU, la fenilcetonuria. Así que eso es un problema. Eso es un problema ahí. Y este aminoácido potencialmente tóxico, la fenilalanina, no se descompone en un aminoácido más seguro. Y entonces la fenilalanina se acumula, es tóxica y tienes una cantidad enorme de daño cerebral, y es una catástrofe. Pero luego la gente ideó una intervención ambiental muy sencilla: idear una dieta que no lleve fenilalanina.
Y en cuanto se diagnostica esta enfermedad poco después del nacimiento, se mantiene la fenilalanina fuera de la dieta y no hay fenilalanina que se acumule en el cerebro. No hay toxicidad. La persona está completamente a salvo. Vaya, ¿y cuáles son los efectos de esta mutación sobre la función cerebral?
Y la respuesta es: depende. Depende de cuánta fenilalanina haya en la dieta, porque obtienes resultados completamente distintos solo con cambiar el entorno. Así que es una interacción gen-entorno clásica, y la PKU es hoy una enfermedad muy bien controlada. Otra versión de esto, y llegaremos al ejemplo con todo detalle cuando lleguemos a la clase sobre la depresión.
Hay una variante en un gen que codifica esta bomba de recaptación de serotonina. Si eso os alucina, si os suenan a palabras raras de otro planeta, id a la sección de repaso, esta semana y la que viene, todo eso. Es un gen que codifica una proteína que tiene algo que ver con este neurotransmisor, la serotonina.
Así que la serotonina ya estaba implicada en la depresión por fármacos que actúan sobre el sistema serotoninérgico, como el Prozac. La gente ya estaba pensando en la serotonina y la depresión. Y se descubrió que este gen, el gen del transportador de serotonina, viene en dos sabores distintos. Y un montón de estudios de laboratorio con ratones, ratas y monos mostraron que había un sabor malo y uno bueno.
El transportador de serotonina: de ratones a humanos
Ah, pues no. Así que tienes dos versiones distintas. Y si tienes la versión mala siendo un ratón, una rata o un mono, tienes más probabilidades de tener una versión ratonil, ratuna o monil de la depresión que si tienes la versión buena. Vaya. Los humanos tenemos el mismo gen y la misma variante del gen.
Así que vamos a estudiarlo en humanos. Y este estudio histórico, determinante, que siguió a miles de personas desde el nacimiento hasta la juventud y sabía qué versión del gen del transportador de serotonina tenía cada una. Y, ¿visteis que si tenías la versión mala eras más propenso a tener antecedentes de depresión a los 25 años?
Sí. Vaya. Un efecto genético enorme. Sí. Si y solo si estabas muy estresado de niño. Una interacción gen-entorno. En ausencia de estrés infantil grave, daba igual qué variante tuvieras. En presencia de mucho estrés infantil, qué variante tuvieras marcaba una diferencia enorme: una interacción gen por entorno de manual.
Y la gente incluso ha averiguado un poco cómo funciona esto. El gen tiene un promotor sensible a las hormonas del estrés glucocorticoides al principio del desarrollo. Y las distintas versiones del gen tienen promotores que funcionan distinto. Y la gente ha ido descifrando este caso. En vez de mirar solo qué tienen que ver dos versiones distintas de este único gen con el riesgo de depresión, se miraba qué tiene que ver el perfil de tu genoma entero con tu riesgo de depresión.
Del gen único al perfil del genoma entero
Y resultó que eso se llevó a cabo en un montón de médicos residentes e internos. Así que planificad con tiempo si vais en esa dirección. Y lo que vieron es que un perfil genético concreto predecía la depresión en esta población si y solo si la persona estaba estresada como un demonio en ese momento.
Exactamente la misma interacción gen-entorno. Y este gen, ¿qué hace? Depende del entorno. ¿Y este entorno, qué hace? Depende del gen. Más interacciones gen-entorno. Luego está este gen tan chulo que codifica FADS2. Y resulta que FADS2, ¿qué es?
Es FADS2. A esto nunca le hago caso. FADS2. Y esto, ¿qué tiene que ver con nada? Resulta que hay distintas versiones de él. Y según la versión que tengas, eso influye en tu CI. Las distintas versiones del gen influyen en el CI si y solo si te dieron pecho durante un periodo sostenido de tiempo.
FADS2: la lactancia materna enciende el efecto
¿Y este gen qué codifica? Codifica una proteína transportadora de lípidos que toma lípidos de la leche y, entre otras cosas, los lleva al cerebro, donde son muy útiles para el desarrollo cerebral. Para quien conozca estos detalles: es particularmente útil para la formación de las vainas de mielina. ¿Y qué tiene que ver esta versión del gen con la inteligencia?
Tiene mucho que ver con ella si y solo si a la persona le dieron pecho. Si no, no ves ningún efecto. Otra: a esta llegaremos en las clases sobre agresividad. MAO-alfa, monoamino oxidasa alfa. Tiene algo que ver con la química cerebral. Con el tiempo lo entenderéis con más detalle, pero viene en dos versiones distintas.
MAO-A: el gen que solo importa con maltrato
Y lo que sugería era, si tienes la versión mala, un dedo. Si tienes la versión mala, eres más propenso a la violencia antisocial que con la buena. Estudios en ratas y monos. Vamos a mirarlo en humanos. ¿Y visteis una incidencia mayor de violencia antisocial si tenías la versión mala?
Sí, en efecto. Si y solo si iba unida a niveles altos de maltrato infantil. Lo mismo. ¿Qué hace este gen? Depende del entorno. ¿Qué hace este entorno? Depende del gen. Y ahora, aquí va un ejemplo muy interesante. ¿Qué es lo que todo el mundo sabe?
Uno de los hechos inmutables, como las mareas y el ir y venir de las estaciones y las inevitabilidades de la vida. Lo que todo el mundo sabe es que, en promedio, las chicas y las mujeres son peores en matemáticas que los chicos y los hombres. Vaya, mostrado en tantísimos estudios y eso es completamente fiable y la gente entiende qué tiene que ver la testosterona con la maduración de una parte analítica de la corteza y toda clase de versiones.
Chicas y matemáticas: el gradiente de igualdad
Aunque una vez me lo explicaron: no me extraña que las mujeres sean malas en matemáticas si los hombres les están diciendo constantemente que algo que mide seis pulgadas mide en realidad doce. Pero no estoy seguro de hasta qué punto eso se generaliza. Las mujeres no son tan buenas en matemáticas como los hombres, y la lateralización de los hemisferios, y los niveles hormonales, y todo eso.
Y este estudio tan interesante mostró que eso es una patraña, que no tiene nada que ver con la genética. ¿Eres XX o XY? Tenía todo que ver con el entorno. Y lo que hicieron fue coger a un número enorme de chavales de países de todo el planeta que hacían, no sé, las pruebas de matemáticas tipo selectividad o algo así.
Donde, ya sabes, todo el mundo sabe que en promedio a las chicas y las mujeres les va peor que a los chicos y los hombres. Todo el mundo lo sabe. Y lo hicieron en un montón de países distintos, mira tu gráfico: Turquía, Corea, Italia, Estados Unidos, Portugal, Francia, Polonia, Noruega, Suecia, Islandia. Y lo ordenaron así. Y lo que ves en la barra dorada de abajo es una medida de cuánto peor les va a las chicas en las pruebas de matemáticas que a los chicos.
Y aquí está Estados Unidos. No es un efecto enorme, pero aquí está: en promedio, a las chicas les va peor en matemáticas que a los chicos. Y todo el mundo lo sabe. Pero fíjate en que pasa algo interesante: a medida que vamos de los países de la izquierda a los de la derecha, la magnitud de la diferencia entre sexos disminuye hasta desaparecer estadísticamente más o menos por aquí.
Y entonces miras Islandia y, en promedio, las chicas son mejores en matemáticas que los chicos. ¿Y esto de qué va? Esto es un gradiente de un índice de igualdad de género de la ONU. ¿Tienen las mujeres los mismos derechos legales al divorcio que los hombres?
¿Qué porcentaje de cargos electos son mujeres? ¿Qué oportunidades educativas hay? ¿Cuánta diferencia hay en el ingreso medio entre los sexos? Y lo que tenemos en el extremo izquierdo es el país más desigual en este sentido, Turquía. Y vamos hasta el país más igualitario, con más igualdad de género, del mundo: Islandia.
Y ves que no tiene nada que ver con que tengas XX o XY. Tiene que ver con en qué entorno te criaste. Y otra vez el mismo tema: no es solo cuestión de qué magnitud tiene el efecto de que las chicas siempre vayan peor, sino que en algunos países van un poco peor y en los países muy desiguales van mucho peor.
Para cuando llegas a Islandia, se ha invertido. Ha ido en la dirección contraria. Una interacción gen-entorno increíblemente importante. Fijaros, mirando vuestro gráfico, que junto al tópico, al tópico que todo el mundo sabe de que en promedio las hembras son peores en matemáticas que los machos, está que en promedio las hembras son mejores en lectura que los machos.
Las hembras son mejores en eso. Y lo que esperaríamos ver ahora es lo mismo: que a medida que llegas a un país con más igualdad de género, aquí está la ventaja femenina en lectura, y esperarías ver que también desaparece. Pues no, mirad lo que hace. Se vuelve más extremo. Cuanta más igualdad de género, más ventaja en lectura tienen las chicas sobre los chicos.
Lo que estamos viendo es una interacción gen-entorno y otra interacción gen-entorno distinta que van en direcciones opuestas. Lo que estamos viendo aquí es la pregunta de qué tiene que ver tu composición de cromosomas sexuales con lo buena que es probable que seas en matemáticas y en lectura.
Y la respuesta es: depende. Depende del entorno. Una de una importancia increíble. Así que esto, como se suele resumir en el campo, es vernos viendo algunas de las consecuencias de una interacción gen por entorno, y eso lleva décadas dominando el campo y son increíblemente importantes, porque en cuanto la palabra «depende» se te cuela en el vocabulario, eres mucho más sofisticado que la mayoría de la gente que estudia estas cosas.
Esto es fundamental. Entonces, ¿qué abre el camino a medida que nos volvemos aún más sutiles con esto, más sofisticados? Una interacción gen por entorno por entorno, donde las cláusulas de si-entonces se han vuelto todavía más complejas. ¿Cuál sería un ejemplo de esto?
Interacciones que se acumulan: gen por entorno por entorno
Pues vimos que, según qué versión del gen del transportador de serotonina tengas, cuál es tu probabilidad de depresión. Hay una interacción entre eso y si sufriste mucho estrés y adversidad de niño, y eso te da una cierta probabilidad de deprimirte. Sabiendo esas dos cosas, eso te da, no sé, un 60 % de predictibilidad o algo así.
Sabe un dato más y tienes más predictibilidad. Sabes qué versión del gen es, si hubo adversidad infantil masiva, y cuánto apoyo social tiene esta persona de adulta. Obtienes todavía más predictibilidad. Y lo que es obviamente el caso es gen por entorno por entorno por entorno por entorno. ¿Qué tiene que ver este gen con la incidencia de depresión?
Depende tanto de tu perfil de adversidad en la primera etapa de la vida como de tu cantidad de apoyo social de adulto y, además, de las interacciones entre las dos cosas. Así que tienes un entorno por entorno por sí solo, que luego se superpone a un gen por entorno por entorno. Y todo lo que va a pasar a medida que nos volvamos mejores en esto es que habrá cada vez más entorno.
Y quedaos atentos unos 20 minutos, porque también vamos a ver cada vez más genes. Así que este es el campo yendo en una dirección mucho más sofisticada. ¿Y qué hemos sacado hasta ahora?
Las puntuaciones de heredabilidad. Sed muy escépticos, porque las puntuaciones de heredabilidad disminuyen cuantos más entornos distintos haya. Así que no hagáis generalizaciones. Los humanos somos más libres de los efectos de las puntuaciones de heredabilidad que ninguna otra especie. Y lo que te dice el hecho de que las puntuaciones de heredabilidad bajen es que hay interacciones gen-entorno en marcha. Bien. Un terreno adicional donde pasa algo sutil e interesante: los genes que influyen en lo que haces en un entorno.
Vimos eso hace dos días, ese vínculo, esa predictibilidad del vínculo genético entre el éxito socioeconómico y el logro educativo y los padres y la descendencia, y que los genes implicados son en su mayoría efectos indirectos sobre el estilo de crianza. Así que vemos que pueden aparecer pasos intermedios ahí: genes que tienen que ver con qué clase de crianza haces.
Genes que te hacen más libre de los genes
La naturaleza influyendo en la crianza, eso. Aquí va otra versión. Estas son las maneras en que puede funcionar lo del genoma profundamente humano: genes que te hacen más libre de las influencias genéticas. Esto es enormemente importante y sutil. Genes que te hacen estar menos constreñido por los genes. ¿Qué aspecto podría tener esto?
Vale, pues aquí tenemos dos enchufes. Dos enchufes. Y puedes enchufarlo a este o a este. Y ves una diferencia genética entre estos dos enchufes. Este tiene los agujeros mucho más anchos que aquel. Así que puedes enchufarlo aquí o enchufarlo allí. Pues lo enchufas en este caso y te quedas ahí y está enchufado.
Está perfectamente. O lo enchufas en este otro y se queda ahí y está perfectamente. En este entorno concreto, estas dos versiones genéticas distintas funcionan igual. Sin embargo, hoy es otro tipo de entorno. Lo enchufas aquí. Lo enchufas y, de manera inesperada, hay elefantes desbocados que corren por tu habitación, que es por lo que antes me acordé de los colmillos.
Elefantes desbocados y el suelo se levanta con su peso y todo eso. Y lo que vas a ver es que, como este encaja aquí muy ajustado, no se mueve de su sitio. Y como este está más flojo en este otro, es más probable que un zarandeo lo haga saltar. Acabamos de ver una interacción gen-entorno.
¿Y de qué va la interacción? De que según qué gen tengas, eso determina lo libre que eres de un efecto genético, lo sensible que eres a un efecto ambiental. Otra forma de decirlo es que en esta versión del gen, esta versión del gen te va a dar un alto grado de predictibilidad, porque esta versión del gen es lo principal que determina que se va a quedar dentro a pesar de los elefantes desbocados.
Esta versión del gen, lo que codifica, es el hecho de que esta versión del gen se vuelve irrelevante cuando los elefantes campan a sus anchas. Así que esta es una diferencia genética que programa lo sensible que eres al entorno o, dicho de otra manera, son variantes genéticas que codifican lo insensible que eres a la regulación genética. Y uno se pregunta si habrá ejemplos de esto.
Y hay uno muy interesante que salió hace unos años, un tal Benjamin de Bivort, en Harvard, que estudia moscas de la fruta o algo así. Y estaba estudiando un gen con dos variantes y fue como la misma historia. Era un gen de un receptor y en una versión se agarraba muy fuerte a lo que se une ahí y en la otra no se agarraba tan fuerte.
El enchufe flojo y el gen «tenure A»
Y lo que mostró fue que en la versión menos fuerte, en la versión más floja, en la versión genética más floja, esta era más sensible a las influencias ambientales que interrumpieran la unión o acortaran el tiempo durante el que se unía. Era un gen llamado «tenure A». Una variante genética en la que lo que se codificaba era lo libre que serías de los efectos de tenure A.
Era un gen para la libertad respecto al control genético, respecto a la dominación genética. Así que eso es muy chulo. Dejadme que os ponga otro ejemplo. El terreno más interesante para nosotros, donde tenemos codificación genética de la libertad respecto a la influencia de los genes, tiene que ver con una parte del cerebro de la que vamos a oír muchísimo en la segunda mitad del curso, y es la parte más interesante del cerebro.
Se llama corteza prefrontal. Resumen de cinco segundos. La corteza prefrontal te hace ser disciplinado, posponer la gratificación, controlar los impulsos, regular tus emociones y todo eso. Y son cosas muy útiles. Así que miras a todos los demás mamíferos de la Tierra y miras, proporcionalmente, qué porcentaje de su vida ha transcurrido desde el nacimiento hasta que la corteza prefrontal ha madurado del todo.
La corteza prefrontal tarda un tercio de la vida
Y en prácticamente todas las demás especies, ha madurado al final de la infancia. Al final de la infancia, ya está madura. Tiene ese número adulto de neuronas y sinapsis y mielina y todas esas cosas que ya conoceréis. Está madura. En los humanos, en cambio, pasa algo muy distinto. La corteza prefrontal no madura del todo hasta que has vivido aproximadamente un tercio de tu vida, hasta que tienes unos 25 años.
Hay este retraso dramático en la maduración de la corteza prefrontal. Vaya. ¿Y de qué va eso? ¿Es que la corteza prefrontal de los humanos es como una obra de construcción superdifícil, y tiene neuronas que no encuentras en ninguna otra parte del cerebro, y sinapsis, y es todo chulísimo y mágico?
¿Es eso lo que pasa? No. Está hecha de las mismas células que el resto de la corteza. No hay nada intrínsecamente difícil en construir una corteza prefrontal frente al resto de la corteza. Nuestros cerebros, los cerebros humanos y, en menor medida, los de otros primates, han evolucionado la genética de la maduración tardía de la corteza prefrontal.
¿Y de qué va eso? Si haces lo principal que hace la corteza prefrontal, que es hacer que hagas lo difícil cuando es lo correcto, aunque estés tentado de hacer otra cosa, para un humano hace falta muchísimo tiempo y mucha experiencia con la cultura y esas cosas para aprender qué cuenta como lo correcto.
¿Cuáles son las hipocresías de tu sociedad? ¿Cuáles son sus racionalizaciones? ¿Cuáles son sus mentiras? ¿Cuáles son sus dicen una cosa y hacen otra? Eso no lo puedes codificar en genes, como para tener una corteza prefrontal madura a los ocho años, como encontrarías de manera equivalente en una rata de laboratorio. Tenía que evolucionar para ser plástica, para tener una maduración tardía durante mucho más tiempo, de modo que pudiera ser más esculpida por el entorno.
Y en la medida en que la corteza prefrontal es la última parte del cerebro en madurar, es la parte cuya estructura está más esculpida por el entorno y menos por los genes. Así que la genética de la maduración tardía de la corteza prefrontal libera el desarrollo de la corteza prefrontal de las influencias genéticas tanto como es posible. Este es un terreno muy interesante, y volveremos a esta idea con mucho detalle.
Así que seguimos mirando estas dos patas, gen y entorno, y sus interacciones, y sus interacciones inesperadas, y la sutileza inesperada de las interacciones, bla, bla, bla, todo eso. Y todo el rato hay una tercera pata en esta relación. Este taburete de cómo los organismos acaban siendo quienes son. Una tercera pata que prácticamente se ha ignorado siempre: el papel del azar.
El azar. ¿Dónde entra el azar? Y resulta que en muchísimos terrenos, sobre todo durante el desarrollo, y también tal como se despliega durante el envejecimiento. Hay un tal Caleb Finch, de la Universidad del Sur de California, que se ha pasado como la mitad de su carrera mostrando el papel del azar, del azar estocástico, en los resultados biológicos. Pues aquí va un ejemplo de esto.
La tercera pata: el azar
Aquí es donde se despliega. Así que tenemos gemelos idénticos. Me hace mucha ilusión, una vez más, poder usar estos imanes. Tenemos gemelos idénticos. Cada uno de los cuales, en este momento, es un único huevo fecundado. Y son genéticamente idénticos. Y digamos que estos son factores de transcripción. Y son idénticos. Tienen dos de este tipo de factor de transcripción y dos de aquel otro.
Y exactamente lo mismo. Son genéticamente idénticos y su regulación por factores de transcripción de sus genes es idéntica. Y ahora llega la división celular, y aquí es donde entra el azar. El movimiento browniano. El movimiento browniano, que es por lo que las partículas de polvo parecen bailar ante tus ojos cuando miras un rayo de luz. El movimiento browniano.
Es la vibración que se produce en las moléculas. Es esta cosa intrínseca, impredecible, aleatoria y oscilatoria que les pasa a las cosas que están en disolución. Disolución en aire y en agua y cualquier cosa así. Es un elemento de azar aleatorio que se cuela. Y llega esta célula y es solo esto de aquí. Y solo por azar esta es la distribución de los dos tipos de factores de transcripción en el momento en que la célula se divide y se convierte en estas dos.
Y fíjate en que, en términos de regulación génica, estas células idénticas, la descendencia de tu huevo fecundado, tienen perfiles de regulación génica distintos simplemente por azar. Mientras tanto, mira a tus hermanos idénticos: los mismos genes, todo eso, la misma composición de factores de transcripción, y se divide al azar. Se divide. Y por el movimiento browniano aleatorio, por cosas estocásticas, resulta que acaba con esta división en dos.
Y como resultado, estas dos células genéticamente idénticas tienen, no obstante, perfiles de regulación distintos. Y estos dos individuos genéticamente idénticos tienen una distribución de la regulación por sus células distinta la una de la otra, solo por azar aleatorio. Así que eso acaba desempeñando un papel, y un papel muy interesante, en aspectos del desarrollo cerebral. Vale. Así que a lo que esto nos lleva es a que hemos visto cuánto se puede exprimir de los enfoques clásicos de la genética de la conducta en cuanto a gemelos y adopción, y no olvidéis la interacción gen-entorno, y no os dejéis impresionar de más por las puntuaciones de heredabilidad, todo eso.
Lo que hacemos ahora es mirar la versión más moderna de la genética de la conducta, que es cuando acabaron, ya sabes, liándose con la gente de molecular. La fusión de la genética molecular con la genética de la conducta. Y lo que eso ha hecho es darle un poder enorme al campo. Hay dos enfoques distintos. Uno es de abajo arriba y otro de arriba abajo.
Genética molecular de la conducta: de abajo arriba y de arriba abajo
¿Qué quiero decir con de abajo arriba? Estudias un gen cada vez. Tenemos como 20.000, 25.000. ¿Cómo eliges el único gen al que vas a dedicar tu tesis doctoral?
Es uno del que ya sabes que tiene algo que ver con algo que te interesa. Vaya, el gen del transportador de serotonina. A mí me interesa la serotonina. Es un gen probablemente más importante al que dedicar mi vida que el gen del por qué mi dedo gordo hace esto y mis dedos pequeños no.
Es un gen candidato. Es cuando estudias un gen o solo un puñado de ellos de los que ya sabes algo sobre lo que hacen. Ya sabes que son relevantes para la cosa que te interesa. Y este fue más o menos el primer matrimonio entre la genética de la conducta y la molecular: los enfoques de genes candidatos. Vamos a mirar la enzima que desintoxica la fenilalanina y la PKU.
Sí, tienes que mirarla. Ya sabes que es a la que hay que dedicar la vida estudiando en los enfoques de candidatos. Y de lo que va es de que quieres poder mirar uno del que sabes que es pertinente, porque si no, estás potencialmente perdiendo el tiempo. Puede resultar que sí, pero querrías empezar tus estudios por los que ya están más implicados en lo que te interesa.
Y este enfoque de genes candidatos, molecular, vaya, ha producido toda clase de hallazgos interesantes. Uno del que oímos el otro día: el gen del receptor de vasopresina y las variantes genéticas que hay en él. No en él, no en la secuencia del gen, sino en el promotor, que es enormemente importante para explicar los topillos de montaña y los topillos de la pradera y su monogamia frente a su poligamia, y esos increíbles estudios de interruptores genéticos en los que conviertes a machos de topillo polígamos en monógamos.
Esto está averiguando una cantidad enorme sobre este único gen y su regulación, su promotor, etcétera, y sus efectos en este terreno de la conducta. Otro gen que se ha llevado muchísima atención: algo llamado factor neurotrófico derivado del cerebro, BDNF. Es uno de los factores que estimulan a ciertos tipos de neuronas a crecer conexiones y a formar sinapsis con otras neuronas.
Y es muy importante en una parte del cerebro que tiene mucho que ver con la emoción. Entraremos en eso. Y resulta, por estudios de genes candidatos con variantes de BDNF, que tiene toda clase de cosas que ver con el riesgo de depresión y de trastornos de ansiedad, y luego la gente fue averiguando las piezas y los tornillos de eso.
Otro gen candidato que se ha estudiado hasta la saciedad y del que creo que ya hemos oído hablar: el receptor de dopamina. Hay como 20 distintos; la variante DRD4. Y resulta que, estudiándolo, ese gen de uno en uno, puedes empezar a trazar las rutas de por qué el sabor del receptor DRD4, el sabor de ese gen que tengas, tiene bastante que ver con tu búsqueda de sensaciones en la edad adulta, con tu ansia de novedad, con lo arriesgado que eres, incluso hasta el nivel, obviamente aquí tenemos un efecto indirecto, de lo arriesgadas que son tus estrategias de teoría de juegos cuando juegas algo que se llama el juego del ultimátum, que está emparentado con el dilema del prisionero.
Vaya. Todo esto por averiguar tanto estudiando este único gen y sus efectos sobre la conducta. Esto ha abierto el camino a un nivel siguiente, en el que en vez de mirar una conducta, puedes ver que la persona está deprimida o que la persona es monógama o que la persona se pasa mil pueblos en su forma de jugar al dilema del prisionero o lo que sea, un fenotipo que podías observar.
Esto introdujo entonces, aquí va un término nuevo, y solo tiene, no sé, un par de décadas. Un endofenotipo. ¿Qué quiero decir con endofenotipo? Donde puedes saber algo de un rasgo fenotípico que no es aparente desde fuera. Tienes que mirar dentro del individuo de una manera u otra.
El endofenotipo
¿Qué sería un endofenotipo? Antaño era el endofenotipo de si late un corazón, y en el siglo XVIII, cuando estabas muy, muy enfermo y en coma, tu corazón latía muy poco a poco y la gente no podía estar segura de si todavía latía de vez en cuando o no latía en absoluto, porque no había ningún buen medio para oír de verdad lo que pasaba en el corazón.
Y eso produjo toda clase de ejemplos históricos increíbles de personas que seguían vivas, a las que declararon muertas y enterraron, y se despertaban dentro del ataúd. E incluso se desarrolló algo llamado ataúd de seguridad que llevaba una campanita dentro, por si la persona se despertaba y podía tocarla y todo eso.
Dios mío, sigue vivo ahí abajo, desentiérralo, todo eso. Y entonces se inventó el endofenotipo con la invención del estetoscopio. Y ahora podías escuchar con toda certeza lo que pasaba ahí dentro. Mientras que antes lo adivinabas. Vale, ¿en qué consisten hoy la mayoría de los estudios de endofenotipos? En mirar la relación entre los genes y meter a alguien en un escáner cerebral y ver qué pasa en esta parte del cerebro y en aquella otra.
Y lo de ser un endofenotipo dependía de desarrollar técnicas de imagen cerebral sofisticadas. Así que ese es todo un terreno nuevo, y puedes apostar a que eso está ahora a un paso de estudiar los vínculos genéticos con los endofenotipos y con el fenotipo externo, e intentar ver qué está haciendo en esta parte del cerebro este gen que se sabe que hace esto con el riesgo de un trastorno de ansiedad, distinto de lo que hace en quienes tienen esta otra versión del gen.
Así que esta es esta línea de expansión. Estupendo. Estupendo. Un problema de este enfoque de candidatos es que entras y te dicen: «Ah, ya sabemos que este gen tiene algo que ver con X, así que ahora vamos a estudiar X». Estás mirando solo donde está la luz. Y puede tardar mucho en descubrirse que en realidad no es específico.
También tiene algo que ver con X, Y y Z. Yo, yo cito un artículo que es como una revisión de una década de ciertas técnicas genéticas para los trastornos psiquiátricos. Y lo que no deja de ser un fastidio en toda esa literatura es que encuentras una variante de un gen con la que al principio has hallado un vínculo predictivo fuerte, quizá, con un trastorno psiquiátrico concreto, y muchas veces vas con tu enfoque de gen candidato.
La no especificidad de los genes candidatos
¿Qué hace este gen con la neuroquímica de esta enfermedad y todo eso? Y entonces la persona que está a tu lado en el póster del congreso demuestra que la misma variante exacta del gen tiene el mismo poder predictivo para un trastorno psiquiátrico completamente distinto. Y luego, allá abajo, hay una tercera persona.
Y una y otra vez está este problema, este problema de la no especificidad en la genética psiquiátrica. Por ejemplo, ese gen del transportador de serotonina del que os he estado hablando, que tiene algo que ver con el riesgo de depresión. Resulta que también está relacionado con el riesgo de trastorno bipolar y de esquizofrenia, lo que significa que todo lo que creías haber aprendido de importante sobre este gen, específico de la depresión, resulta no ser generalizable, porque tiene efectos en toda una serie de terrenos.
Jerga del campo: efectos pleiotrópicos en muchos puntos finales distintos. Y ese gen resulta ser igual de pertinente en estos primeros. Aquí va otro ejemplo. Este gen llamado DISC1, que significa Disrupted in Schizophrenia 1, interrumpido en la esquizofrenia 1. Y lo que esto te dice de inmediato es que probablemente esté interrumpido en la esquizofrenia, y resulta que lo está.
Y nadie sabe qué demonios hace el gen. Así que tuvieron que ponerle un nombre. Lo único que pueden decir es que es el gen que está estropeado en la esquizofrenia. Y eso da un acrónimo malo. ¿Qué tal Disrupted In Schizophrenia?
Lo llamaremos DISC1. Y resulta que DISC1 estaba en efecto interrumpido en la esquizofrenia y te dice algo sobre el riesgo de esquizofrenia y sobre las exploraciones endofenotípicas. Y luego resulta que es igual de relevante para el trastorno bipolar y para la depresión. Así que hay no especificidad en estos estudios de genes candidatos. Otra forma de decirlo, que nos devuelve a donde estábamos antes con las puntuaciones de heredabilidad, es que solo conoces la selectividad de un gen, sus efectos sobre la conducta, en función de qué puntos finales hayas mirado.
Y como ni siquiera se te ha ocurrido todavía que un gen interrumpido en la esquizofrenia tenga algo que ver con, no sé, qué marca de té con perlas te gusta. Ah, a nadie se le ocurrió probar eso. Y este gen candidato para esta conducta resulta ser mucho menos específico de lo que se pensaba.
Vale. El otro gran enfoque es un enfoque de arriba abajo, en vez del de gen candidato, que fue el que llegó primero al campo: ahora aprovechar y mirar el genoma entero de la persona y ver si los puntos calientes de variabilidad genética predicen algo de la conducta. Y esto es algo llamado GWAS, un estudio de asociación de genoma completo.
GWAS: la pesca en el genoma entero
Miras el genoma entero de alguien y miras los puntos que tienden a tener mucha variabilidad y, vaya, ¿a que es interesante? Todo el que desarrolla cuernas en la adolescencia tiene esta versión de estos dos puntos calientes y todo el genoma, y todos los demás, que no desarrollan cuernas, tienen versiones distintas de estos puntos calientes, y vaya, vamos a centrarnos ahora en estos.
Se llaman SNP, SNP. Y son relevantes para la variabilidad. Y lo que estás haciendo aquí es una expedición de pesca masiva. Miremos el genoma entero, que contiene tropecientos millones de estos sitios SNP, sitios donde hay mucha variabilidad. Y mirémoslos todos, millones en el genoma humano, y veamos, con técnicas analíticas masivas, si ciertos perfiles tienen algo predictivo sobre ciertos fenotipos.
Y eso te permite así estimar cuántos de esos sitios muy variables, cuántos de esos genes están implicados. Y esto es espectacular, porque te da información del genoma entero y es lo mejor y hoy todo el mundo hace GWAS. Pero hay un problema, como sigue. Los primeros estudios se hicieron mirando a mujeres, y la variable que se miraba es a qué edad llegaron a la pubertad, la menarquia.
Y haces el estudio de genoma completo y de ese estudio salieron 50 genes implicados en influir en este factor. Vaya. Chulísimo. Y entonces, al otro lado de la ciudad, los que estudiaban lo mismo con el índice de masa corporal sacaron 300 genes distintos implicados. El logro educativo, más de mil. La altura, lo primero que se estudió, más de 12.000 genes distintos implicados en lo alto que llega a crecer alguien.
50, 300, mil, 12.000: las cifras que crecen
Y al principio eran 50 genes y luego la gente mejoró en la sensibilidad del GWAS y sigue creciendo. Y es como, hombre, ¿y dónde está el gen de la altura? El gen de la altura. Y mis narices. ¿Y qué decíamos?
12.000. Como que la mitad de tu genoma contribuye estadísticamente a la altura de alguien. Así que eso es lo primero que te desmoraliza. Dios mío. Me he pasado la carrera entera mirando dos versiones distintas de un gen que tiene algo que ver con el logro educativo. Y son otros 11.000 los que también están implicados, y todos interactúan entre sí.
Así que eso es algo enormemente desinflante en el campo, y a estas alturas lo único que puedes decir es que este es un rasgo muy poligénico. Este es un rasgo muy, muy, muy poligénico. Y ahora tienes que empezar esta investigación agónica de 20 carreras para averiguar cuáles son los genes individuales, qué hacen y cómo interactúan.
El siguiente gran hallazgo general que ha salido de estos estudios GWAS es: vale, ahora ya conoces todas esas 50 variantes genéticas que son relevantes. Así que aprendamos qué versión tiene cada persona en los 50 sitios. ¿Y podemos predecir ahora perfectamente cuándo van a llegar a la pubertad?
Qué va. ¿Tenemos un 50 % de predictibilidad? Qué va. ¿Tenemos un 10 % de predictibilidad? Algo así, quizá un 6 % de la varianza explicada. Creo que en la altura llega hasta alrededor del 12 % de la varianza. Lo que significa es que están implicados todos estos genes distintos y no tienes ni idea de qué son la mayoría, ni de cómo interactúan entre sí, ni de qué hacen, y ni siquiera todos juntos explican gran parte de la varianza, porque entonces no estás pudiendo ver las interacciones gen-entorno.
Así que esa es la desilusión de esto, en medio de estudios de genoma completo que arrojan cosas increíblemente interesantes. Vale, ¿y a qué hemos llegado aquí? ¿Qué conclusiones podemos sacar de esto? Lo que te dice es que, para empezar, si solo sabes qué hace un gen, o incluso qué hace un montón de genes, en los entornos A, B y C, no puedes decir nada sobre lo que hacen en D, porque podría ser completamente distinto en magnitud, cuantitativamente, o podría ser cualitativamente distinto.
Conclusiones: qué se puede decir y qué no
Y la variante más potente es lo contrario en este entorno que la más potente en aquel. Así que solo puedes decir cosas, solo puedes enunciar una puntuación de heredabilidad en los entornos que ya has estudiado. Y el siguiente es terreno totalmente nuevo, un continente nuevo, donde algo distinto puede ser importante.
Así que el segundo gran mensaje para llevar de todo esto es que la cosa, el algo de este continente nuevo que resulte ser de verdad importante, puede ser lo último del mundo que habrías pensado que era importante. Habría parecido tan irrelevante, tan ajeno, que ni te molestas en controlarlo, y resulta que las cosas inesperadas tienen que ver con las interacciones gen-entorno.
Así que lo siguiente, lo siguiente que puedes acabar diciendo es que, en conjunto, puede haber ciertas cosas que se demuestre que tienen componentes genéticos, y puedes hacerte una idea de cuántos genes hay, y hacerte una idea de en conjunto cuánto predicen y hacerte una idea de cuán heredable es en los entornos que has estudiado.
Y cuando juntas todas esas piezas, creo que es justo decir que la conclusión general es que se han mostrado suficientes hallazgos sólidos sobre las influencias genéticas en la conducta como para que valga la pena pasarse la vida entera siendo genetista de la conducta. Pero, en promedio, estos efectos resultan más débiles cuanto más los estudias.
Y por último, ese punto crítico sobre nosotros: no hay ninguna especie en la Tierra que viva en más entornos distintos y con más dietas distintas y más sistemas sociales distintos y todo ese tipo de cosas. No hay ninguna especie en la Tierra cuyo cerebro haya evolucionado genéticamente para ser esculpido de manera desproporcionada por la experiencia. Todos los terrenos de todo esto acaban teniendo el mismo remate cuando se trata de nosotros: que no hay ninguna especie en la Tierra más libre de las influencias genéticas sobre la conducta que nosotros.
Fuentes · 47 entradas
De dónde sale cada dato de este tema
Las fuentes de estas 2 clases, cada clase en su caja. Está plegado para que no tape las clases; se abre cuando haga falta.
Genética del comportamiento · 47 fuentes
Clase 07 · Cómo se sabe si un comportamiento tiene genes · 30 fuentes
- 07Dmitri K. Belyayev y Lyudmila Trut (la clase no los nombra); Instituto de Citología y Genética de Novosibirsk Domesticación experimental del zorro plateado (repaso de la clase anterior). Instituto de Citología y Genética, Academia de Ciencias de la URSS, Novosibirsk. enlaceSeleccionando solo a los zorros más mansos, generación tras generación, salieron animales que perdieron el miedo a las personas y adquirieron rasgos de perro: manchas en el pelaje, cola rizada, cambios en el cráneo y en las orejas. La clase resume el hallazgo diciendo que en 35 generaciones la cría selectiva los dejó completamente habituados a los humanos. El programa de Novosibirsk se desarrolló entre 1959 y 1985 y las fuentes hablan de «varias generaciones» o de décadas, no de esa cifra; una crítica de 2019 discute además que el experimento demuestre un síndrome de domesticación general.
- 07ningún estudio citado; «hay gente escribiendo sobre esto desde hace siglos» Los perros asilvestrados de Moscú, que la clase presenta como evolución rápida al revés. . el propio vídeo de la claseDecenas de miles de perros abandonados o asilvestrados en Moscú, algunos capaces de viajar en el metro; la selección estaría favoreciendo a los más agresivos y a los más recelosos de los humanos, de modo que los perros volverían hacia la morfología del lobo: pelaje uniforme, hocico más largo, orejas más puntiagudas y sin mover la cola. No se ha encontrado ningún trabajo de genética de poblaciones de los perros callejeros de Moscú que sostenga esa afirmación morfológica: queda sin resolver y la única fuente es la clase.
- 07la clase no nombra autor (trabajos de colecciones del Field Museum de Historia Natural) Restos históricos de roedores de Chicago usados para documentar la evolución en la ciudad. lo más cercano verificado: nota de prensa del Field Museum sobre cambios en cráneos de roedores (Integrative and Comparative Biology). enlaceInvestigadores del Field Museum midieron 132 cráneos de ardillas listadas y 193 de topillos recogidos en el área de Chicago a lo largo de unos 125 años y encontraron cambios pequeños pero significativos ligados a la urbanización. La clase habla de análisis genómicos de 150 años de cadáveres de rata con cambios muy drásticos en sus genomas. No se ha podido confirmar ningún estudio genómico de ratas atrapadas en Chicago durante 150 años: la identificación queda como candidata.
- 07Mosquito de alcantarilla nuevo en Manhattan (la clase: «no me lo creí hasta que leí el artículo»). . enlaceSin verificar. El caso documentado de especiación urbana de esta forma de mosquito (Culex pipiens f. molestus) es la población del metro de Londres; la forma también se describe como común en las alcantarillas de Nueva York y hubo una aparición en el Upper West Side en 2011. No se ha encontrado ningún artículo sobre las trampas de alcantarilla de la calle 91 Oeste de Manhattan; el caso más cercano documentado es el de Londres, otra ciudad. Se deja sin resolver en vez de asignárselo a ese trabajo.
- 07Schulz LO, Bennett PH, Ravussin E, Kidd JR, Kidd KK, Esparza J, Valencia ME Effects of Traditional and Western Environments on Prevalence of Type 2 Diabetes in Pima Indians in Mexico and the U.S.. Diabetes Care 29(8):1866-1871 2006. enlaceLa prevalencia de diabetes tipo 2 ajustada por edad y sexo en los pima mexicanos (Sierra Madre, vida más tradicional) era del 6,9 %, menos de una quinta parte de la de los pima estadounidenses (38 %) y parecida a la de los mexicanos no pima (2,6 %); la obesidad y la actividad física iban en la misma dirección, y los dos grupos pima son genéticamente parecidos. Es exactamente el experimento natural que describe la clase, que aquí no da cifras: 38 % frente a 6,9 %, unas cinco veces, en un corte transversal y no en un registro de cambio.
- 07la clase no nombra autor; contrastado con encuestas nacionales y estudios de cohortes de Samoa Occidentalización y diabetes tipo 2 en Samoa, la cifra que da la clase. encuestas WHO STEPS de Samoa y análisis de tendencia a 35 años (revisión en Diabetic Medicine, PMC5411261). enlaceLa prevalencia de diabetes tipo 2 en Samoa subió de un 1-2 % en 1978 a un 19,6 % (meta-regresión) en 2013, con un 21,5 % estimado en la encuesta STEPS de 2002 y un 45,8 % en la de 2013; la obesidad llegó al 53-77 % en 2013 y la proyección para 2020 era del 26 %. La clase dice que hacia mediados de los veinte algo como el 90 % de la población tenía diabetes tipo 2 y había engordado una barbaridad. Ninguna fuente encontrada sostiene ese 90 %: la cifra verificada más alta es el 45,8 % de 2013 y la meta-regresión revisada da un 19,6 %.
- 07A. Michael Cohen (la sugerencia de 1961), datos de encuestas de campo publicados por él Diabetes en los judíos yemeníes antes y después de emigrar a Israel. citado en Cohen AM, «Effect of sucrose feeding on glucose tolerance» (PubMed 4516488) 1961. enlaceEntre unos 5.000 inmigrantes yemeníes recién llegados a Israel solo se encontraron 3 casos de diabetes; entre los yemeníes con más de 25 años de residencia la prevalencia era más alta que en los judíos askenazíes (2,5 % en una encuesta de 16.000 personas). Cohen lo atribuyó al cambio de dieta, sobre todo al paso del pan a la sacarosa. El contraste migratorio y la subida están documentados; que la diabetes bajara después por selección de un metabolismo derrochador en tres o cuatro generaciones no se ha verificado en ninguna fuente, y Cohen lo enmarca como algo dietético, no selectivo.
- 07Ravelli GP, Stein ZA, Susser MW Obesity in young men after famine exposure in utero and early infancy (invierno del hambre holandés). New England Journal of Medicine 295(7):349-353 1976. enlaceCohorte histórica de 300.000 holandeses de 19 años expuestos en el útero a la hambruna de 1944-45: la exposición en la primera mitad del embarazo daba tasas de obesidad significativamente más altas, y la exposición en el último trimestre y los primeros meses de vida, tasas más bajas (tres meses de hambruna cambian la prevalencia de obesidad del primer grupo en torno al 80 %). La clase cuenta que los fetos del invierno del hambre quedaron programados para un metabolismo ahorrador y que 60 años después tenían casi 20 veces más riesgo de obesidad, hipertensión, enfermedad cardiovascular, síndrome metabólico y diabetes tipo 2. El artículo original solo encuentra obesidad más alta en la exposición de la primera mitad y no da ninguna cifra de 20 veces; la literatura posterior sí muestra efectos metabólicos y cardiovasculares a los 50-60 años, pero no ese factor.
- 07St Clair D, Xu M, Wang P, Yu Y, Fang Y, Zhang F, Zheng X, Gu N, Feng G, Sham P, He L Rates of Adult Schizophrenia Following Prenatal Exposure to the Chinese Famine of 1959-1961. JAMA 294(5):557-562 2005. enlaceEn la región de Wuhu, en Anhui, el riesgo ajustado de esquizofrenia pasó del 0,84 % en los nacidos en 1959 al 2,15 % en 1960 y el 1,81 % en 1961; el riesgo relativo ajustado por mortalidad fue de 2,30 (IC 95 % 1,99-2,65) para los nacidos en 1960 y 1,93 (1,68-2,23) para los de 1961. El artículo compara explícitamente con el invierno del hambre holandés, donde la cohorte más expuesta mostró el doble de riesgo. Coincide con lo que dice la clase: la inanición fetal sube el riesgo de esquizofrenia más adelante.
- 07Kety SS, Rosenthal D, Wender PH, Schulsinger F Danish adoption study of schizophrenia (muestra de Copenhague): enfermedad mental en las familias biológicas y adoptivas de esquizofrénicos adoptados. Journal of Psychiatric Research 6:345-362 (con artículos compañeros de Rosenthal et al. y Wender et al. en el mismo volumen) 1968. enlaceLa prevalencia de trastornos del espectro esquizofrénico fue del 8,7 % en los familiares biológicos de los adoptados índice frente al 1,9 % en los familiares biológicos de los adoptados control; los familiares adoptivos no mostraban ese aumento. El diseño, el marco de «primera prueba genética en psiquiatría» y la dirección del resultado se confirman, pero las cuatro celdas concretas que da la clase (2 %, algo más, 9 % y 16 % con sinergia) no aparecen en las fuentes consultadas: lo más cercano publicado es el 8,7 % frente al 1,9 % de 1968, y el 16 % de sinergia queda sin verificar.
- 07Rosenthal D, Wender PH, Kety SS, Welner J, Schulsinger F The Adopted-Away Offspring of Schizophrenics. American Journal of Psychiatry 128(3):307-311 1971. enlaceLos hijos de esquizofrénicos dados en adopción se compararon con 67 adoptados control cuyos padres no tenían historia psiquiátrica conocida: el 31,6 % del grupo índice y el 17,8 % de los controles recibieron un diagnóstico de espectro esquizofrénico, lo que los autores leyeron como apoyo a una contribución hereditaria significativa. La clase destaca la celda de legado biológico sin esquizofrenia en la familia adoptiva: un 9 % de probabilidad, frente a un 2 % en la población general y un 3 % cuando solo influía el ambiente adoptivo. El 9 % no es la cifra titular del artículo, cuyos porcentajes son de espectro amplio.
- 07Wender PH, Rosenthal D, Kety SS, Schulsinger F, Welner J Crossfostering: a research strategy for clarifying the role of genetic and experiential factors in the etiology of schizophrenia. Archives of General Psychiatry 30(1):121-128 1974. enlaceLos hijos de padres biológicos normales criados por padres adoptivos esquizofrénicos no mostraban más psicopatología, mientras que los hijos de padres biológicos esquizofrénicos criados por padres adoptivos normales sí: la conclusión es que pesan los factores genéticos y que criarse con un progenitor diagnosticado, por sí solo, no basta. Es el mejor equivalente estructural a la tabla de cuatro celdas que describe la clase, aunque el artículo da el contraste cualitativo y no los porcentajes 2 / 3 / 9 / 16.
- 07Bouchard TJ Jr, Lykken DT, McGue M, Segal NL, Tellegen A Sources of Human Psychological Differences: The Minnesota Study of Twins Reared Apart. Science 250(4978):223-228 1990. enlaceDesde 1979, más de 100 parejas de gemelos o trillizos criados por separado pasaron una semana de evaluación psicológica y fisiológica intensiva; alrededor del 70 % de la varianza del cociente intelectual y una parte sustancial de la de personalidad, intereses y actitudes sociales se atribuyó a factores genéticos, con poca evidencia de efectos ambientales de la familia de crianza. La clase dice que Bouchard reunió cientos de gemelos idénticos separados al nacer: eso exagera el número de parejas (el artículo habla de más de 100 conjuntos) y la muestra incluía también parejas dicigóticas, lo cual importa porque todo el diseño depende de comparar los dos tipos de gemelos.
- 07Thomas J. Bouchard Jr. y colaboradores La pareja «Oskar y Jack» dentro del estudio de Minnesota. estudio de la Universidad de Minnesota; documentado en prensa y en el documental «Oskar and Jack» (1995) 1979. enlaceLos gemelos (Oskar Stöhr, criado en Alemania, y Jack Yufe, criado en Trinidad, Venezuela e Israel) fueron descritos por Bouchard como llamativamente parecidos en temperamento, velocidad del habla y otras características, pese a crianzas radicalmente distintas. Las fuentes confirman la pareja, las dos crianzas, su entrada en el estudio de Minnesota en 1979 y las manías compartidas, pero no el detalle de que ambos estuvieran casados con una Barbara ni el hábito del retrete: pueden pertenecer a otras parejas muy divulgadas. El «Wolfgang» de los subtítulos no corresponde a Oskar Stöhr.
- 07Fowler JH, Baker LA, Dawes CT Genetic Variation in Political Participation. American Political Science Review 102(2):233-248 2008. enlaceCruzando los registros públicos de participación electoral de Los Ángeles con un registro de gemelos, las comparaciones monocigóticos/dicigóticos indicaron que una parte significativa de la variación en acudir a votar (en torno al 50 % de heredabilidad en sus modelos) era atribuible a los genes. La clase dice que aquel estudio mostraba una capacidad alta de predicción de si alguien vota siempre o nunca, y sostiene que el mediador real es la personalidad, el optimismo y el sentido de eficacia: la identificación del estudio es nuestra, candidata, y la mediación es interpretación de Sapolsky, no del artículo.
- 07Alford JR, Funk CL, Hibbing JR Are Political Orientations Genetically Transmitted?. American Political Science Review 99(2):153-167 2005. enlaceCon una muestra grande de gemelos, las actitudes ante cuestiones políticas mostraban una heredabilidad sustancial, con una contribución ambiental compartida notablemente baja, algo que los autores sostienen que la ciencia política tiene que asumir. La clase añade que el factor que interviene es la ansiedad ante la ambigüedad y la novedad, visible ya en niños de cinco años: el estudio no lo nombra Sapolsky, así que la identificación es candidata y la mediación no está verificada en el artículo. El hallazgo de los productos de limpieza bajo el fregadero que menciona la clase tampoco está ahí.
- 07Afirmación de que la heredabilidad de la extraversión está mediada por rasgos físicos valorados socialmente (altura, atractivo, simetría). . el propio vídeo de la claseLa clase dice que, al mirar la genética de la introversión-extraversión, uno está mirando indirectamente cómo te tratan por tus rasgos físicos. No se ha identificado ningún artículo: el marco general de correlación entre genes y ambiente es real, pero el resultado concreto de mediación de la extraversión no está referenciado en la clase y no se ha podido localizar. Queda sin resolver y la única fuente es la clase.
- 07Artículo sin identificar sobre la genética del estatus socioeconómico entre generaciones, mediada por el estilo de crianza. 2023. el propio vídeo de la claseLa clase cuenta que el componente genético del estatus socioeconómico salía muy alto, pero que las variables mediadoras eran la genética del estilo de crianza: fumar o beber en el embarazo, dar el pecho, el tiempo pasado con el hijo, cómo de nutridor se montaba el entorno. Sin resolver: las búsquedas solo han dado trabajos posteriores o planteados de otra manera, que no se afirman como respuesta. Si el vídeo es la regrabación de 2024, «el año pasado» significa 2023.
- 07Frederick vom Saal y colaboradores (Universidad de Misuri) Efecto de la posición intrauterina (hembras 2M/1M/0M y machos 2F/1F/0F en camadas de roedores). serie de trabajos de los años setenta a noventa; el concepto se revisó en Integrative and Comparative Biology 40(3):429 (2000). enlaceComo las crías de la camada comparten una circulación bidireccional, el sexo de los fetos que tienes al lado determina el perfil hormonal con el que te empapas, con efectos documentados después en la conducta y en la fisiología reproductiva. La existencia del efecto está bien documentada y la nomenclatura 2M/0M es estándar, pero los resultados concretos que recita la clase (las hembras 2M maduran más tarde y tienen más infertilidad, los machos entre dos hembras son más afiliativos) no se han podido atribuir a un artículo citable: se recogen como afirmación suya.
- 07estudio en humanos: Mennella JA, Jagnow CP, Beauchamp GK (Monell Chemical Senses Center); trabajos en fetos de rata: Smotherman WR, Robinson SR y colaboradores Aprendizaje prenatal de sabores: la exposición en el líquido amniótico (y en la leche materna) cambia la aceptación posterior de ese sabor. Pediatrics 107(6):e88 (humanos); Physiology & Behavior (condicionamiento fetal de sabor y olor en rata, 1982) 2001. enlaceMennella y colaboradores: las embarazadas que bebieron zumo de zanahoria en el último trimestre tuvieron bebés que reaccionaban menos negativamente a los cereales con sabor a zanahoria al destetarse, la primera prueba experimental en humanos de que la experiencia prenatal de sabor moldea la aceptación posterior de alimentos. Los trabajos en rata de Smotherman y Robinson muestran fetos que responden a un estímulo de sabor u olor inyectado en el líquido amniótico. La clase describe la versión con ratas y sabores neutros inyectados (limón, canela, guindilla, mentol); el fenómeno es real y el método coincide con la literatura en rata.
- 07Melnick M, Myrianthopoulos NC, Christian JC The effects of chorion type on variation in IQ in the NCPP twin population. American Journal of Human Genetics 30(4):425-433 (PMID 568880) 1978. enlaceLos gemelos monocigóticos monocoriónicos, con una sola placenta compartida, mostraban menos varianza de cociente intelectual dentro de la pareja que los monocigóticos dicoriónicos en la muestra blanca; el efecto no se replicó en la muestra negra del mismo estudio. Es lo que describe la clase: incluso los gemelos idénticos no tuvieron el mismo ambiente prenatal, y compartir la circulación de una placenta se nota en el cociente intelectual de adultos. Coincide con el hallazgo publicado, con la advertencia de que solo se dio en una parte de la muestra.
- 07la clase no nombra autor Evidencia contra el supuesto de ambiente igual: los gemelos dicigóticos del mismo sexo no se crían como los monocigóticos. literatura sobre la medición del supuesto de ambiente igual en gemelos; también muestras de gemelos que se equivocan sobre su propia cigosidad. enlaceLos estudios que miden directamente el ambiente de los gemelos encuentran que el trato no es equivalente según la cigosidad, que es el fondo de la crítica; además, los gemelos que se equivocan sobre su propia cigosidad permiten un test casi experimental del modelo clásico. La clase dice que una literatura masiva ha destrozado ese supuesto y que a los pocos minutos de nacer los dicigóticos del mismo sexo se crían de forma mucho más distinta que los monocigóticos: la crítica está establecida, pero esa formulación concreta es suya y no se ha podido emparejar con un artículo. Es una identificación candidata de la literatura, no de un solo trabajo.
- 07la clase no nombra autor (el estudio clásico de pedigrí amish es Egeland JA et al., «Bipolar affective disorders linked to DNA markers on chromosome 11», Nature 325:783, 1987) El uso de los amish del Viejo Orden como aislado genético en genética médica. Nature 325:783-787; pedigrís curados por el repositorio NIGMS (Coriell) 1987. enlaceSe han usado grandes pedigrís amish multigeneracionales para localizar un ligamiento del trastorno bipolar a marcadores del cromosoma 11, uno de los primeros reclamos de ligamiento psiquiátrico; el repositorio NIGMS sigue curando pedigrís amish para investigación. La clase explica el interés: son muy sanos y longevos, tienen familias grandes sin anticonceptivos (ocho o nueve hijos de media), poco abuso de sustancias y, lo crucial para el problema de la paternidad, buena certeza de quién es el padre. Esa última parte es folclore estándar del campo y no se ha encontrado una fuente publicada: se marca como suya y no se afirma como hecho.
- 07Macintyre S y Sooman A (comentario en The Lancet, 1991); meta-análisis en Psychological Reports (2008) Tasas de no paternidad o paternidad mal atribuida. The Lancet 338(8775):1151; Psychological Reports 103(3):799-811 1991. enlaceA los estudiantes de medicina se les enseña «normalmente» un 10-15 %, pero de 521 familias analizadas con ADN en laboratorios británicos solo un 1,35 % resultaron incompatibles con la paternidad, y los datos suizos dieron un 0,68 %: desde que existe el ADN, ningún estudio médico occidental pasa del 3 %. La clase avisa de que se inventa la cifra y dice un 10 a 15 % de embarazos con esperma de alguien que no decía ser el padre: la cifra marcada es el mito urbano clásico y las estimaciones reales se agrupan en el 1-3 %; su punto estructural, que la paternidad mal atribuida es un problema para los estudios de ligamiento, se sostiene.
- 07descrito clínicamente por Américo Negrette (años cincuenta); estudiado durante décadas por Nancy Wexler y el proyecto colaborativo entre Estados Unidos y Venezuela El linaje venezolano de enfermedad de Huntington en el lago Maracaibo. PNAS 101(10):3498-3503 («Venezuelan kindreds reveal that genetic and environmental factors modulate Huntington's disease age of onset») 2004. enlaceLa mayoría de los miembros del linaje venezolano desciende de una mujer que vivió a comienzos del siglo XIX en un pueblo de palafitos del lago Maracaibo; murió de Huntington y transmitió el alelo durante diez generaciones, lo que convirtió a esa familia en el recurso clave para encontrar el gen. La aldea, el linaje y el récord de incidencia están documentados; el problema de la paternidad como obstáculo declarado del trabajo no se ha podido verificar en las fuentes consultadas, así que ese detalle queda como caracterización de Sapolsky.
- 07James V. Neel (la clase no lo nombra) Diabetes mellitus: a «thrifty» genotype rendered detrimental by «progress»?. American Journal of Human Genetics 1962. enlacePropuso que los genotipos que favorecen un almacenamiento eficiente de grasa fueron seleccionados en condiciones de escasez y se vuelven diabetógenos en la abundancia calórica crónica, con poblaciones de alta prevalencia (pima, isleños del Pacífico) como casos de apoyo. La hipótesis coincide con lo que cuenta la clase. Su afirmación añadida, que la diabetes en esas poblaciones bajó después porque en tres o cinco generaciones la selección favoreció metabolismos chapuceros, no se ha verificado en ninguna fuente y sería una respuesta selectiva inusualmente rápida.
- 07Jonathan Weiner The Beak of the Finch: A Story of Evolution in Our Time (libro). Alfred A. Knopf (premio Pulitzer de no ficción, 1995) 1994. enlaceRelato divulgativo del trabajo de campo de Peter y Rosemary Grant con los pinzones de Darwin en Daphne Major, incluida la selección medible dentro de una sola generación. La clase lo recomienda como «muy buena historia naturalista de este matrimonio de Princeton que pasó décadas en esa isla de las Galápagos», aunque admite que no necesariamente quiere leer un montón sobre los pinzones de Darwin.
- 07Grant PR, Grant BR Unpredictable Evolution in a 30-Year Study of Darwin's Finches. Science 296(5568):707-711 2002. enlaceEntre 1972 y 2001, en Daphne Major, Geospiza fortis y G. scandens cambiaron repetidamente de tamaño corporal y de rasgos del pico; la selección natural ocurrió con frecuencia y varió de unidireccional a oscilante, de episódica a gradual, y los estados finales no se podían predecir desde el principio. Una mala temporada produjo un cambio medible en la distribución de rasgos dentro de una sola generación, pero dos años después la selección fue en la dirección contraria y la población osciló alrededor de una media, de modo que el patrón a largo plazo es gradualista. La lectura de Sapolsky coincide con el resumen del propio artículo.
- 07Richard E. Lenski y colaboradores (ahora Jeffrey Barrick) Experimento de evolución a largo plazo con E. coli (LTEE). experimento en curso, Universidad Estatal de Michigan (12 poblaciones, transferencias diarias 1:100) 1988. enlaceDoce poblaciones inicialmente idénticas transferidas a diario desde febrero de 1988; la mejora de la eficacia biológica fue desacelerando con el tiempo (ley de potencias) y la excepción dramática, crecer en aerobiosis con citrato, apareció en una población hacia la generación 31.000-33.000. La clase lo resume como abrumadoramente gradualista, con cambios graduales en la eficiencia de enzimas y algún episodio dramático. El experimento llegó a las 75.000 generaciones en mayo de 2022 y pasó de 80.000 en 2024; los «40 años» de Sapolsky están cerca de los 36 transcurridos.
- 07Afirmación de que las agencias de adopción emparejan deliberadamente a las familias adoptivas con los padres biológicos, sesgando los estudios de adopción. . el propio vídeo de la claseLa clase dice que, cuando es posible, se intenta colocar al niño en una familia demográficamente, étnicamente y racialmente parecida a la madre biológica, así que la adopción no es la separación limpia de genes y ambiente que se anuncia. No se ha encontrado una fuente citable para la redacción actual de esas políticas de emparejamiento; el propio estudio danés de 1968 informa de una correlación socioeconómica baja (.16) entre biológicos y adoptivos, que apunta en sentido contrario para ese conjunto de datos. Queda sin resolver, no declarado falso, y la única fuente es la clase.
Clase 08 · La heredabilidad no es el destino · 17 fuentes
- 08John C. Crabbe, Douglas Wahlsten, Bruce C. Dudek Genetics of mouse behavior: interactions with laboratory environment (el ensayo multicentro del ratón). Science 284(5420): 1670-1672 1999. enlaceOcho cepas endogámicas y un mutante nulo (ratón sin el receptor 5-HT1B) se probaron a la vez en tres laboratorios, con aparatos, protocolos y muchas variables ambientales equiparadas al detalle. Las cepas diferían claramente en todas las conductas, pero, pese a la estandarización, aparecieron diferencias sistemáticas entre laboratorios: en algunas pruebas la magnitud de la diferencia genética dependía del laboratorio donde se midió. Es el trabajo al que se refiere la clase cuando dice «tres laboratorios, mismo ratón, resultados distintos». Los desajustes: los centros fueron Portland/OHSU («Oregón», correcto), la Universidad de Alberta en Edmonton (la clase dice «Toronto») y SUNY Albany («algún sitio de la costa Este»); los ratones vinieron de tres colonias distintas, no de una sola camada; la batería de seis pruebas no incluía ninguna medida de agresividad, así que el dato de «la cepa agresiva fue más agresiva en dos de los tres sitios» no sale de este artículo; y «no se replicó nada» exagera: el artículo informa de diferencias marcadas entre cepas en todas las conductas, con interacciones cepa x laboratorio en algunas medidas. Los propios autores revisaron la estabilidad entre laboratorios en un trabajo posterior (Wahlsten, Bachmanov, Finn y Crabbe, PNAS 2007, https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0605342103) y los datos del rotarod se descartaron por no ser interpretables (https://www.albany.edu/psychology/obssr3/suppl.html).
- 08Avshalom Caspi, Karen Sugden, Terrie E. Moffitt et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 301(5631): 386-389 2003. enlaceEn la cohorte de nacimiento de Dunedin (1037 niños seguidos de los 3 a los 26 años) se genotipó a 847 miembros de origen caucásico para el polimorfismo del promotor 5-HTTLPR: quienes llevaban uno o dos alelos cortos mostraban más síntomas depresivos, más depresión diagnosticable y más ideación suicida en relación con acontecimientos vitales estresantes que los homocigotos largos. Es el ejemplo de manual de interacción gen-entorno que la clase atribuye al gen del transportador de serotonina. Dos desajustes con lo que dice la clase: no fueron «miles de personas» (se genotiparon 847; la cohorte completa es de 1037) y el estrés medido fueron los acontecimientos estresantes entre los 21 y los 26 años, no el estrés infantil (el maltrato infantil es de la pareja de este trabajo, Caspi et al. 2002). El promotor es sensible a los glucocorticoides, como la clase dice más adelante. El resultado ha sido contestado después por meta-análisis grandes (Risch et al. 2009, JAMA; Culverhouse et al. 2018, American Journal of Psychiatry), algo que la clase no menciona.
- 08Avshalom Caspi, Joseph McClay, Terrie E. Moffitt et al. Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children. Science 297(5582): 851-854 2002. enlaceUn polimorfismo funcional del gen MAOA moderó el efecto del maltrato: los niños maltratados con un genotipo de alta expresión de MAOA tenían menos probabilidades de desarrollar problemas antisociales, mientras que el genotipo de baja actividad junto con maltrato grave predecía conducta antisocial. La dirección coincide con lo que cuenta la clase: la versión «mala» predice más violencia antisocial «si y solo si va unida a niveles altos de maltrato infantil». El «MAO-alfa» de la transcripción es una deformación de MAO-A (monoamino oxidasa A), que el propio texto glosa como «monoamino oxidasa alfa». La interacción se ha replicado en meta-análisis, con tamaños de efecto menores que el informe original.
- 08Avshalom Caspi, Benjamin Williams, Julia Kim-Cohen et al. Moderation of breastfeeding effects on the IQ by genetic variation in fatty acid metabolism. PNAS 104(47): 18860-18865 2007. enlaceUn polimorfismo de FADS2 (rs174575), gen de una desaturasa de ácidos grasos, moderó la asociación entre lactancia materna y CI en dos cohortes de nacimiento (Dunedin y E-risk): los portadores del alelo C que habían tomado pecho ganaban unos 6,8 puntos de CI, mientras que los homocigotos GG no ganaban nada; no había efecto principal del genotipo sobre el CI. La clase presenta la interacción como «las distintas versiones del gen influyen en el CI si y solo si te dieron pecho», que coincide con el artículo. Lo que simplifica es la biología: FADS2 codifica la delta-6 desaturasa, una enzima de la ruta de los ácidos grasos poliinsaturados, no una proteína transportadora de lípidos de la leche al cerebro. Los intentos posteriores de replicar esta interacción concreta han sido mixtos, algo que la clase no menciona.
- 08Luigi Guiso, Ferdinando Monte, Paola Sapienza, Luigi Zingales Culture, Gender, and Math. Science 320(5880): 1164-1165 2008. enlaceCon los datos PISA 2003 (276.165 alumnos de 15 años de 40 países), la brecha de matemáticas entre chicas y chicos se estrechaba a medida que subía la igualdad de género nacional (índice de brecha de género del Foro Económico Mundial) y desaparecía en los países más igualitarios; en Islandia las chicas puntuaban de media 14,5 puntos por encima de los chicos. La ventaja femenina en lectura no se estrechaba, sino que se ampliaba en los países más igualitarios. Los países del gráfico y la inversión de Islandia coinciden con los que la clase nombra (Turquía, Corea, Italia, Estados Unidos, Portugal, Francia, Polonia, Noruega, Suecia, Islandia). Dos matices: la prueba fue el PISA de la OCDE (no las pruebas de acceso a la universidad que la clase supone) y el índice de igualdad usado fue el del Foro Económico Mundial, no uno de la ONU.
- 08Yu Fang, Laura Scott, Peter Song, Margit Burmeister, Srijan Sen Genomic prediction of depression risk and resilience under stress (Intern Health Study). Nature Human Behaviour 2019. enlaceEn 5227 médicos internos, una puntuación de riesgo poligénico de depresión mayor (perfil de todo el genoma) predijo síntomas depresivos durante el internado (beta = 0,095; P = 4,7e-16) e interactuó con el estrés (MDD-PRS x estrés beta = 0,036; P = 0,005): la asociación era más fuerte bajo el estrés del internado. Es el diseño que encaja con la frase de la clase sobre «un perfil genético concreto» que predecía la depresión si y solo si la persona estaba muy estresada. La clase no nombra artículo ni autores; la identificación es nuestra (candidata). El candidato alternativo para la misma frase es el estudio anterior de un solo gen en internos (Sen et al. 2010, Archives of General Psychiatry 67(6): 557-565, 740 internos, 5-HTTLPR x estrés), pero «un perfil genético» encaja con el diseño de puntuación poligénica de Fang et al.
- 08Loic Yengo et al. (consorcio GIANT) A saturated map of common genetic variants associated with human height. Nature (s41586-022-05275-y) 2022. enlaceUn GWAS de 5,4 millones de personas identificó 12.111 SNP independientes asociados de forma significativa con la altura, que explican casi toda la heredabilidad de la altura atribuible a variantes comunes. La clase usa la cifra para decir que se han implicado «más de 12.000 genes» en lo alto que crece alguien, y de ahí su remate de que «el gen de la altura, y mis narices». El número es real, pero cuenta variantes (SNP) asociadas, no genes. Su siguiente punto, que entre todas explican solo un 12 % de la varianza, sigue la literatura anterior a 2022: este trabajo informa de que esos 12.111 SNP recogen casi toda la heredabilidad común de la altura, en torno al 40-45 %.
- 08James J. Lee et al. (consorcio SSGAC) Gene discovery and polygenic prediction from a genome-wide association study of educational attainment in 1.1 million individuals. Nature Genetics (s41588-018-0147-3) 2018. enlaceEn cerca de 1,1 millones de personas se identificaron 1271 SNP independientes significativos a escala de genoma para el logro educativo; las puntuaciones poligénicas explicaban entre el 11 % y el 13 % de la varianza del logro educativo. La cifra de la clase («más de mil») coincide con el artículo. El mismo matiz que en la altura: la clase dice «genes» donde los trabajos hablan de SNP o de loci.
- 08Cathy E. Elks, John R. B. Perry, Patrick Sulem et al. (ReproGen) Thirty new loci for age at menarche identified by a meta-analysis of genome-wide association studies (y Perry et al. 2014, 106 loci). Nature Genetics 42(12): 1077-1085 2010. enlaceMeta-análisis de 32 GWAS en 87.802 mujeres: 30 loci nuevos para la edad de la menarquia (P<5e-8) más los dos ya conocidos, y evidencia sugestiva de otros 10. El trabajo posterior y mayor (Perry et al., Nature 514: 92-97, 2014, https://doi.org/10.1038/nature13545) informa de 123 señales en 106 loci. La clase dice que el primer GWAS sobre la menarquia sacó «50 genes» implicados. No hemos encontrado ninguna fuente que dé exactamente 50 genes o loci para la menarquia: las cifras reales son 30 loci nuevos en 2010, unos 40 contando los conocidos y los sugestivos, y 106 loci en 2014. Marcado como candidato por eso, no como hecho.
- 08Índice de masa corporal: los recuentos de loci de los GWAS. Locke et al. 2015 (Nature, 97 loci de IMC); Yengo et al. 2018 (941 SNP casi independientes). enlaceSIN RESOLVER: la clase dice que el GWAS del índice de masa corporal «sacó 300 genes distintos implicados» y no hemos encontrado ninguna fuente que dé esa cifra. Los recuentos reales que sí aparecen en la literatura son 97 loci (Locke et al. 2015, GIANT, unas 340.000 personas) y 941 SNP casi independientes en 535 loci (Yengo et al. 2018, unas 700.000 personas). Se deja sin resolver en vez de adjudicarle una fuente inventada; el enlace lleva a una revisión de 2023 que cita la lista de 941 SNP del consorcio GIANT.
- 08Miranda M. Lim, Zuoxin Wang, Daniel E. Olazabal, Xianghui Ren, Ernest F. Terwilliger, Larry J. Young Enhanced partner preference in a promiscuous species by manipulating the expression of a single gene. Nature (nature02539) 2004. enlaceTransferir con un vector viral el gen del receptor de vasopresina V1a (V1aR) al prosencéfalo ventral del topillo de la pradera, una especie socialmente promiscua, aumentó mucho la formación de preferencia por la pareja: cambiar la expresión de un solo gen alteró de forma profunda una conducta social. Es el trabajo que la clase llama «estudios de interruptores genéticos en los que conviertes a machos de topillo polígamos en monógamos». Las especies implicadas son el topillo de la pradera o de la montaña (promiscuo) y el topillo de la pradera o del pino (monógamo); la diferencia entre especies se asocia a una expansión de microsatélites en la región reguladora 5' de V1aR, con más del 99 % de la secuencia codificante conservada, es decir, reguladora, como dice la clase. «Convertir» es aceptable para la preferencia de pareja medida en el laboratorio.
- 08Julien F. Ayroles, Sean M. Buchanan, Chelsea O'Leary et al. (laboratorio de de Bivort) Behavioral idiosyncrasy reveals genetic control of phenotypic variability. PNAS 112(21): 6706-6711 2015. enlaceUn GWAS en líneas endogámicas de Drosophila sobre la variabilidad intragenotípica en la preferencia de giro al caminar: el grado de variabilidad es a su vez heredable. El gen Ten-a (teneurina A), un gen de reconocimiento de dianas sinápticas y de adhesión celular necesario para el desarrollo del complejo central, afecta a la magnitud de la variabilidad conductual sin desplazar la media; el silenciamiento por ARNi a mitad de pupa aumenta la variabilidad. La clase atribuye el dato a Benjamin de Bivort (Harvard), y el «tenure A» del subtítulo es teneurina A. La explicación mecánica de la clase es floja: Ten-a es una proteína transmembrana de emparejamiento sináptico, no un receptor cuya afinidad de unión al ligando varíe, y el fenotipo medido es la variabilidad individual en el sesgo de giro, no la duración de una unión. El marco del artículo («el grado de variabilidad es heredable») sostiene el argumento de fondo de la clase.
- 08Songfa Zhong, Salomon Israel, Idan Shalev, Hong Xue, Richard P. Ebstein, Soo Hong Chew Dopamine D4 Receptor Gene Associated with Fairness Preference in Ultimatum Game. PLOS ONE 5(11): e13765 2010. enlaceEl polimorfismo del exón III del receptor de dopamina D4 se asoció con la preferencia por la equidad en el papel de respondedor del juego del ultimátum, con una interacción significativa gen x estación de nacimiento x sexo. La clase usa la variante DRD4 como ejemplo de gen candidato ligado a la búsqueda de sensaciones y a lo arriesgadas que son tus estrategias en el juego del ultimátum. La asociación con el ultimátum está publicada (preferencia por la equidad, no exactamente «riesgo»), pero el vínculo estrella entre DRD4 y búsqueda de novedades se apoya en evidencia más débil: el meta-análisis de Munafò et al. (PubMed 17574217) concluyó que «puede estar asociado con medidas de búsqueda de novedades e impulsividad, pero no con extraversión». Son estudios pequeños de genes candidatos, y la clase los presenta sin las salvedades de replicación.
- 08Tanya B. Horwitz, Katie Lam, Yu Chen, Yan Xia, Chunyu Liu A Decade in Psychiatric GWAS Research (la revisión que mejor encaja con la que la clase dice haber recomendado). Molecular Psychiatry 24(3): 378-389 2018. enlaceRevisión de diez años de GWAS psiquiátricos: 2430 estudios, 1818 fenotipos y 28.462 SNP asociados en el catálogo GWAS hasta marzo de 2017; muchos SNP están asociados a varios fenotipos psiquiátricos y físicos, lo que documenta los efectos cruzados o pleiotrópicos. La clase dice que recomienda una revisión de una década de ciertas técnicas genéticas para los trastornos psiquiátricos, en la que el problema recurrente es la no especificidad: la misma variante predice igual de bien un trastorno completamente distinto. CANDIDATO: la clase no nombra el artículo; el título y el contenido de Horwitz et al. 2018 encajan muy bien con esa descripción, pero la identificación es una inferencia nuestra, no un hecho.
- 08Trabajo preclínico en ratones, ratas y monos sobre el transportador de serotonina (la clase no nombra ningún artículo). . sin fuente localizableSIN RESOLVER: la clase describe estudios de laboratorio en ratones, ratas y monos según los cuales existe una versión «mala» y una «buena» del gen del transportador de serotonina, y la mala hace más probable una versión ratonil, ratuna o monil de la depresión. No se nombra ningún artículo, autor ni año, así que no le adjudicamos ninguno: la literatura primaria relevante (ratones sin el transportador, macacos rhesus y 5-HTTLPR) aparece citada dentro de Caspi et al. 2003 y no la hemos abierto para extraer las referencias exactas.
- 08Las dos lecturas que la clase dice haber colgado (gemelos separados al nacer y un caso de bebés intercambiados). . sin fuente localizableSIN RESOLVER: la clase menciona dos lecturas colgadas en la plataforma del curso, una sobre una pareja de gemelos separados al nacer y otra sobre un caso de bebés intercambiados. No da título, autor ni revista, y el material procede de la clase 7 (genética de la conducta 1). No se puede identificar desde esta transcripción y no hemos tenido acceso a la lista de lecturas del curso.
- 08Caleb E. Finch, Amin Haghani Gene-Environment Interactions and Stochastic Variations in the Gero-Exposome (cita representativa de la línea sobre el azar). The Journals of Gerontology, Series A 2021. enlacePropone el «fenotipo tripartito del envejecimiento»: genes, entorno y variación estocástica; señala que solo entre un 10 % y un 35 % de la longevidad es atribuible a los genes heredados y que gusanos C. elegans endogámicos en el mismo entorno muestran una variación enorme de vida. La clase solo dice que Caleb Finch (Universidad del Sur de California) se ha pasado media carrera mostrando el papel del azar, del azar estocástico, en los resultados biológicos, sin nombrar ningún artículo. Este trabajo de 2021 y el libro de Finch y Kirkwood Chance, Development, and Aging (Oxford University Press, 2000; ISBN 978-0195133615) son las citas naturales de esa afirmación; la clase no especifica cuál.